Cell | BACH1的互补降解途径调节红氧平衡

撰文 | Sure

在正常和应激条件下，细胞依赖抗氧化基因来应对氧化损伤；但是在癌细胞中，抗氧化基因的过度活跃为癌细胞提供了意想不到的生存优势【1】。NRF2激活抗氧化基因，而BACH1抑制这些基因，两者竞争结合抗氧化响应元件【2,3】。正常情况下，NRF2通过KEAP1介导的降解被抑制，BACH1占主导；而在氧化应激时，NRF2进入细胞核激活抗氧化基因，而BACH1被血红素诱导降解。NRF2的激活又可以降解血红素，从而间接稳定BACH1，形成一个负反馈回路，平衡NRF2和BACH1的活动。目前对于NRF2的降解机制了解的较为清楚，而BACH1的降解机制则较少研究。有研究报道SCFFBXO22和SCFFBXL17两种E3连接酶在BACH1的降解中起关键作用【4,5】，但尚不清楚这些E3连接酶如何协调BACH1的降解，以及它们在氧化应激中的具体分工。

近日，来自瑞士诺华生物医学研究所的César Fernández在Cell上发表了论文Dual BACH1 regulation by complementary SCF-type E3 ligases。在本研究中，作者研究了BACH1与FBXO22和FBXL17之间的复杂调控机制，为理解BACH1在细胞应激和病理过程中的作用提供了新视角。

作者首先探究了BACH1与E3连接酶FBXO22和FBXL17的相互作用机制。作者利用多种方法解析了FBXO22识别BACH1的分子基础，FBXO22通过FIST-C亚域选择性结合BACH1的BTB结构域中的domain-swapped β-sheet区域。BACH1的β1和α6结构共同形成BACH1的降解信号 （degron） ，FBXO22通过不对称结合模式与BACH1的BTB二聚体相互作用。FBXO22识别BACH1后主要泛素化BTB结构域下游的无序C端区域，而不是BTB结构域本身，并且泛素化的选择性取决于FBXO22与BACH1的BTB二聚体的不对称结合模式。这些研究结果表明，BACH1的BTB结构域是FBXO22结合的关键区域，FBXO22通过识别特定降解信号实现对BACH1的特异性降解，泛素化主要发生在BTB结构域下游的无序区域。

在癌症，BACH1的稳定性和异常降解可能会促进肿瘤的发生和发展，而且癌症相关突变可能通过破坏FBXO22与BACH1的结合，导致BACH1水平异常升高，进而影响肿瘤细胞的存活和迁移能力。为了研究这种可能性，作者针对数据库中发现的FBXO22和BACH1的癌症相关突变分别构建突变体。研究发现，FBXO22的Q307R突变增强了FBXO22与BACH1的结合能力，同时也增强了BACH1的泛素化效率。FBXO22的R367W和R367L突变显著削弱了FBXO22与BACH1的结合能力，导致BACH1无法正常降解，并可能在细胞内积累，从而促进肿瘤细胞的存活和侵袭。BACH1的Y11H突变显著破坏了BACH1的降解信号，削弱了与FBXO22的结合能力；而A53V突变对FBXO22结合能力影响较小，但使BACH1更容易被FBXL17识别。

这些癌症相关突变体的研究也提出了BACH1的降解途径具有一定的灵活性的可能。因此，作者接下来分析了FBXL17在BACH1降解途径中的作用。研究发现，当BACH1的BTB降解信号不再被FBXO22识别时，FBXL17识别BTB二聚体界面并促进其单体化和降解。FBXL17对突变的BACH1表现出更高的结合亲和力。这些结果表明FBXL17可作为FBXO22的补偿机制，通过识别新的降解信号维持BACH1的降解。进一步分析发现BTB结构域的C107和C122半胱氨酸修饰会导致结构域不稳定，暴露出FBXL17识别的降解信号。同时，修饰后的BACH1显示更高的FBXL17结合亲和力，并通过FBXL17途径实现降解。这种切换机制确保了BACH1在红氧平衡紊乱条件下的降解。半胱氨酸修饰可以作为红氧平衡的传感器。氧化应激导致的半胱氨酸修饰触发BACH1从FBXO22途径切换到FBXL17途径，实现降解的灵活调节。

总的来说，作者揭示了FBXO22和FBXL17两种E3连接酶介导的BACH1降解途径，这种互补的降解机制确保了BACH1在不同氧化还原条件下的动态降解，帮助细胞维持红氧平衡。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.006

制版人：十一

参考文献

1. Forman, H.J., and Zhang, H. (2021). Targeting oxidative stress in disease: promise and limitations of antioxidant therapy.Nat. Rev. Drug Discov.20, 689–709.

2. Sun, J., Brand, M., Zenke, Y., Tashiro, S., Groudine, M., and Igarashi, K. (2004). Heme regulates the dynamic exchange of Bach1 and NF-E2related factors in the Maf transcription factor network.Proc. Natl. Acad. Sci. USA101, 1461–1466.

3. Sun, J., Hoshino, H., Takaku, K., Nakajima, O., Muto, A., Suzuki, H., Tashiro, S., Takahashi, S., Shibahara, S., Alam, J., et al. (2002). Hemoprotein Bach1 regulates enhancer availability of heme oxygenase-1 gene.EMBO J.21, 5216–5224.

4. Tan, M.K.M., Lim, H.J., Bennett, E.J., Shi, Y., and Harper, J.W. (2013). Parallel SCF Adaptor Capture Proteomics Reveals a Role for SCFFBXL17 in NRF2 Activation via BACH1 Repressor Turnover.Mol. Cell52, 9–24.

5. Lignitto, L., Leboeuf, S.E., Jiang, S., Askenazi, M., Karakousi, T.R., Pass, H.I., Bhutkar, A.J., Tsirigos, A., Ueberheide, B., et al. (2019). Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1.Cell178, 316–329.e18.

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