2024年圆满收官！中山大学宋尔卫团队再取突破

在周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗后进展的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2−）乳腺癌患者的管理需求尚未得到满足。

2024年12月27日，中山大学宋尔卫团队在Cell子刊Med在线发表题为“Targeting autophagy plus high-dose CDK4/6 inhibitors in advanced HR+HER2−breast cancer: A phase 1b/2 trial”的研究论文，这是一项1b/2期、单臂、开放标签的研究，纳入了29例HR+/HER2-乳腺癌患者，这些患者经历了一线帕博西尼（palbociclib）治疗失败。主要终点是剂量限制性毒性（DLT）的发生率。次要终点是客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

该研究发现羟氯喹（HCQ）联合大剂量CDK4/6i帕博西尼（200mg, qd）对CDK4/6i失效的晚期HR+/HER2−乳腺癌患者显示出可耐受的毒性和良好的疗效。

另外，2024年12月25日，iNature总结了2024年中山大学宋尔卫团队在Nature，PNAS及Cell子刊等发表了11篇文章（点击阅读）。

周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂（CDK4/6is）联合内分泌治疗（ET）已被推荐作为晚期激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌的一线治疗，因为中位无进展生存期（mPFS）为24.8-33.6个月。然而，大约20%的患者在6个月内经历了疾病的快速进展，几乎所有患者都不可避免地出现了疾病进展。在一线治疗CDK4/6i失败后，临床医生经常切换到其他策略，包括另一种类型的CDK4/6i和ET或采用其他分子疗法，如PI3K抑制剂。然而，这些替代方法只能延长mPFS 4-6个月，而且往往伴有严重的毒性。

导致耐药的一个关键因素是CDK4/6is的给药策略。通常，临床推荐的CDK4/6is剂量明显低于临床前模型中确定的最大耐受剂量（MTD），以减轻严重的骨髓毒性，但以牺牲其抗肿瘤功效为代价。更糟糕的是，低剂量的CDK4/6i可能会导致患者产生耐药性，即使是那些最初反应良好的患者。因此，对于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，仍然需要找到最佳的治疗方案，以最大限度地提高CDK4/6is的安全性和有效性。

自噬在肿瘤发展中具有双刃剑作用，既有有益的一面，也有有害的一面。羟氯喹（HCQ）是一种破坏溶酶体酸化和酶活性的自噬抑制剂，被用作自身免疫性疾病的治疗剂。据报道，自身免疫性疾病与癌症发生的风险有关。然而，HCQ治疗乳腺癌的益处的证据有限。一些研究报道了HCQ靶向自噬可以增强抗肿瘤作用。在临床前发现，HCQ联合高剂量CDK4/6i具有明显的抗肿瘤功效，且安全性可控。本研究旨在前瞻性地证实自噬抑制剂HCQ与CDK4/6i联合治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌的安全性和有效性。

这是一项1b/2期、单臂、开放标签的研究，纳入了29例HR+/HER2-乳腺癌患者，这些患者经历了一线帕博西尼（palbociclib）治疗失败。主要终点是剂量限制性毒性（DLT）的发生率。次要终点是客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。1b期研究表明，接受羟氯喹(HCQ；600mg，bis in die[bid])加上增加剂量的palbociclib（100,150或200mg， quaque die [qd]）。帕博西尼的血浆药代动力学不受HCQ的影响。推荐的2期剂量（RP2D）为HCQ （600mg, bid）加palbociclib （200mg, qd）。

剂量扩展队列显示，HCQ加帕博西尼（200mg, qd）治疗是可耐受的。3级治疗不良事件（TEAEs）发生率高于15.0%，包括中性粒细胞减少（25.0%）、白细胞减少（25.0%）、疲劳（20.0%）和背痛（15.0%）。本试验中所有入组患者的ORR为41.4%（12/29）。在剂量扩大队列中，最后一名入组患者的随访时间为32.3周，中位PFS未达到。6个月时临床获益率（CBR）为90.0%（95%可信区间[CI]: 68.3% ~ 98.8%）。这些发现得到了临床前数据的支持。总之，该研究发现羟氯喹（HCQ）联合大剂量CDK4/6i帕博西尼（200mg, qd）对CDK4/6i失效的晚期HR+/HER2−乳腺癌患者显示出可耐受的毒性和良好的疗效。

参考消息：

https://doi.org/10.1016/j.medj.2024.11.012