Mol Cell | cGAS蛋白新机制：细胞膜上的防线如何快速抵御病毒攻击

cGAS-STING信号通路是细胞内负责识别内外源DNA并产生免疫应答的关键通路。近十年研究表明，cGAS-STING通路不仅在检测病原体感染方面极为重要，而且在自身免疫性疾病、肿瘤、神经退行性疾病和衰老等诸多疾病中起到关键的驱动作用。一系列研究表明，cGAS不仅分布在细胞质中，还可以定位于细胞质膜、细胞核、微核、线粒体和溶酶体等多种细胞器，从而行使不同的功能。细胞质膜是病原体入侵动物细胞的第一道屏障。然而，质膜上的cGAS是否参与识别病原体的进入过程并快速激活免疫应答，尚不清楚。

2024年12月17日，电子科技大学＆四川省人民医院王晨辉课题组在Molecular Cell在线发表了题为 ：MYO1F Positions cGAS on the Plasma Membrane to Ensure Full and Functional Signaling的研究论文。该研究不仅确认了MYO1F是巨噬细胞中cGAS在质膜定位的关键调控因子，还揭示了质膜定位的cGAS快速识别病毒感染的分子机制。研究发现，巨噬细胞中位于质膜的cGAS能够感知病毒与细胞膜的融合这一病毒进入过程，从而触发IRF3的磷酸化和Mn2+的胞质内释放，助力细胞高效应对病毒感染。此外，cGAS在质膜上的乙酰化对其结合病毒DNA至关重要。这一发现揭示了cGAS在质膜上的新功能，进一步凸显了其在哺乳动物免疫细胞在针对病毒防御中的重要作用。

研究发现，在人类和小鼠的巨噬细胞中，MYO1F将cGAS定位于细胞质膜。在病毒感染期间，SYK的活化导致MYO1F磷酸化，这一过程促进了KAT2A的招募。KAT2A进而使cGAS的第421位赖氨酸发生乙酰化，从而有助于cGAS结合病毒DNA。此外，病毒-细胞融合导致细胞膜上cGAS的快速激活，从而引起PI3K-AKT介导的IRF3的磷酸化和Mn2+的胞内释放。这一过程对于cGAS-STING信号通路的完全激活是非常重要的。之后，通过对单纯疱疹病毒脑炎患者的外周血单个核细胞（PBMCs）检测，发现相比于健康对照，cGAS的第421位赖氨酸的乙酰化显著升高。提示针对该位点的检测有助于病毒感染类疾病的诊断和鉴别诊断。

总之，该项研究鉴定了调控cGAS在质膜上定位的重要分子，揭示了cGAS在质膜中的重要功能，并明确了质膜定位的cGAS在抵御病毒感染中的关键作用。这一发现不仅加深了我们对cGAS如何抵抗病毒感染新机制的理解，还提供了哺乳动物免疫细胞如何快速识别入侵病原体的新见解，并为病毒感染类疾病的诊断和鉴别诊断提供了新的思路。

王晨辉实验室博士生王和平、博士生崔智慧为论文共同第一作者，电子科技大学·四川省人民医院王晨辉教授和青年教师贺瑞瑞为本文的通讯作者。研究工作也得到了电子科技大学·四川省人民医院张存金教授、山东大学基础医学院孙万伟副研究员、四川省人民医院临床医学检验中心程余恒老师、北京大学蒋争凡教授和武汉大学胡明明教授等合作者的大力支持。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.11.026

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