获批丨局限期小细胞肺癌治疗重大突破，免疫辅助治疗显著延长生存时间

2024年12月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准度伐利尤单抗（Imfinzi，阿斯利康）用于接受以铂类为基础同步放化疗后疾病未进展的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）成人患者。此次获批是基于ADRIATIC研究结果，今天我们一起回顾ADRIATIC研究高光时刻。

来源：FDA官网

小细胞肺癌是一种侵袭性肿瘤，约占所有肺部肿瘤的15%。在确诊小细胞肺癌的患者中，约三分之一处于局限期，该人群主要治疗模式是接受胸部同步放化疗，并在必要时接受预防性颅脑照射。然而，大多数患者会在治疗开始后2年内复发，5年总生存率为29%~34%。在过去30年间，局限期小细胞肺癌的全身性治疗没有取得任何进展。

在3期PACIFIC试验中，对于不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，胸部同步放化疗后使用度伐利尤单抗辅助治疗可显著延长无进展生存期和总生存期。在3期CASPIAN试验中，对于未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者，化疗联用度伐利尤单抗亦可显著延长总生存期。因此研究者开展了ADRIATIC试验，这是一项在接受放化疗后未进展的局限期小细胞肺癌患者中评估度伐利尤单抗（±tremelimumab）辅助治疗的3期试验。相关研究结果发表在NEJM（Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer）。

研究方法

ADRIATIC是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照3期试验中，旨在评估在接受放化疗后未进展的局限期小细胞肺癌患者中给予度伐利尤单抗（±tremelimumab）辅助治疗的疗效及安全性。随机分组在放化疗结束后42天内进行，并根据疾病分期（Ⅰ或Ⅱ期 vs. Ⅲ期）和是否接受预防性颅脑照射（是 vs. 否）进行分层。治疗期最长持续24个月，或持续至疾病进展、不可接受的毒性或患者撤回知情同意书。

纳入标准：年龄≥18岁，PS 0或1分。经组织学或细胞学证实的局限期小细胞肺癌（Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期[Ⅰ或Ⅱ期患者必须无法手术]，并且接受确定性同步放化疗后未发生疾病进展（放疗必须在第2周期化疗结束时或结束前开始）。随机分组前，患者可根据研究者的判断在放化疗后接受预防性颅脑照射。既往接受放化疗后曾发生≥2级肺炎或有尚未缓解的≥2级毒性的患者被排除。

试验的主要终点是由IRC根据RECIST v1.1标准进行盲法下总生存期和无进展生存期评估。

研究结果

在2018年9月28日至2021年8月18日期间，度伐利尤单抗组纳入264例、安慰剂组266例（意向性治疗人群）。度伐利尤单抗组和安慰剂组患者的基线特征平衡。患者中位年龄为62岁，多数患者既往吸烟或当前吸烟（90.7%），多数患者确诊时处于Ⅲ期（87.4%）。72.1%患者的放疗方案为每日一次放疗，27.9%为超分割每日两次放疗，93.6%的患者接受了推荐放疗剂量，即每日一次60-66 Gy或每日两次45Gy。共计53.8%的患者接受过预防性头颅照射。

在接受至少一次试验药物或安慰剂治疗的度伐利尤单抗组263例患者和安慰剂组265例患者中，分别有88人（33.5%）和70人（26.4%）完成了最长24个月治疗。度伐利尤单抗组175例患者（66.5%）和安慰剂组195例患者（73.6%）将度伐利尤单抗或安慰剂停药。停药原因主要是疾病进展（度伐利尤单抗组121人[46.0%]，安慰剂组154人[58.1%]）和发生不良事件（两组分别43人[16.3%]和29人[10.9%]）。

截至数据截止日（2024年1月15日），在意向性治疗人群中，度伐利尤单抗组95例患者（36.0%）和安慰剂组127例患者（47.7%）接受了后续抗癌治疗，其中分别有82例（31.1%）和114例（42.9%）患者在第一种后续治疗中包含细胞毒性化疗，分别有17例（6.4%）和31例（11.7%）患者在第一种后续治疗中包含免疫疗法。

患者基线特征

疗 效

1. PFS：截至数据截止日，308例患者已发生疾病进展或死亡（数据成熟度，58.1%）。在有删失数据的患者中，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位随访时间分别为27.4个月和27.7个月。中位PFS分别为16.6个月 vs 9.2个月【HR=0.76（97.195% CI，0.59~0.98；P=0.02）】。18个月无进展生存率分别为48.8%和36.1%，24个月无进展生存率分别为46.2%和34.2%。

无进展生存期

总生存期

2. OS：截至数据截止日，共计261例患者已死亡（数据成熟度，49.2%）。在有删失数据的患者中，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位随访时间均为37.2个月，中位OS分别为55.9个月 vs 33.4个月【HR=0.73（98.321%CI，0.54~0.98；P=0.01）】。24个月总生存率分别为68.0%和58.5%，36个月总生存率分别为56.5%和47.6%。

3. 客观缓解：基线时，度伐利尤单抗组和安慰剂组有可测量病灶并且可评估疗效的分别有175例和169例患者。两组ORR分别是30.3%和32.0%。中位缓解持续时间分别为33.0个月和27.7个月。

客观缓解

安全性

度伐利尤单抗组最高级别为3级或4级的不良事件发生率为24.4%，安慰剂组为24.2%，两组中导致停药的不良事件发生率分别为16.4%和10.6%，导致死亡的不良事件发生率分别为2.7%和1.9%。度伐利尤单抗组最高级别为3级或4级的肺炎或放射性肺炎发生率为3.1%，安慰剂组为2.6%。

安全性

小 结

1.应用标准同步放化疗后，患者的中位总生存期为25~30个月，5年总生存率为29%~34% 。ADRIATIC试验结果表明，应用度伐利尤单抗辅助治疗后，显著延长无进展生存期【16.6个月 vs 9.2个月】和总生存期【55.9个月 vs 33.4个月】。本试验安慰剂组表现优异，超过了既往3期试验报告的数据，原因可能与本试验只纳入放化疗后无进展并且排除存在≥2级毒性的患者（CONVERT试验患者在放疗前进行随机分组），新药涌现、放疗技术取得改进等。

2.大多数局限期小细胞肺癌患者在治疗开始后两年内出现疾病复发或进展，本试验中，度伐利尤单抗组的24个月无进展生存率为46.2%，而安慰剂组为34.2%。18个月时，度伐利尤单抗组71%的患者和安慰剂组55%的患者仍维持缓解。这些数据支持度伐利尤单抗辅助治疗应用24个月，而这正是患者复发风险最高的时期。

3.ADRIATIC试验结果与PACIFIC试验结果一致。这些数据提示，放化疗具有基于其机制的更广泛效应，有可能使肺部肿瘤微环境做好准备，从而提高肿瘤对后续免疫疗法的敏感性。有必要进一步研究放化疗对后续免疫疗法的生物学效应，以及潜在的生物标志物。

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