上海交大章雪晴联合新泽西理工学院许晓阳ACS Nano：基于mRNA介导的肝靶向抗体疗法治疗代谢性肝病

导读

近年来，代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）在全球的发病率逐年攀升，其与肥胖和2型糖尿病密切相关，是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）的严重亚型之一。MASH的病理特征包括肝细胞脂肪变性、慢性炎症和肝细胞损伤，可导致进行性肝纤维化乃至不可逆的肝硬化。然而，当前针对MASH及其并发纤维化的有效治疗药物选择极为有限，亟需开发新型治疗策略以有效控制病情或遏制疾病恶化进程。

正文

近日，上海交通大学药学院章雪晴团队联合新泽西理工学院许晓阳团队在ACS Nano上发表了题为“Prevent and reverse metabolic dysfunction-associated steatohepatitis and hepatic fibrosis via mRNA-mediated liver-specific antibody therapy”的研究论文。该研究开发了一种基于mRNA的肝靶向抗体疗法，通过靶向脂质纳米颗粒（LNP）递送编码治疗性抗体的mRNA，成功实现了靶向肝病灶部位特定细胞的高效、持续抗体表达。这一疗法创新性地结合了mRNA技术和抗体治疗的优势，为MASH及肝纤维化的治疗开辟了新路径。上海交通大学药学院博士研究生张晨双为该论文的第一作者，上海交通大学药学院为第一和责任通讯单位。

在该项目中，研究人员利用对肝实质细胞具有高亲和力的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）基团作为靶头模块，设计合成DMG-PEG-GalNAc并将其用于LNP的制备。研究表明，2.5% GalNAc修饰的AA3G LNP能够显著提升luciferase mRNA编码的荧光素酶在肝脏中的表达，实现肝实质细胞的特异性递送。与已上市的基于Dlin-MC3-DMA (MC3)和ALC-0315 的LNP相比，AA3G LNP表现出更优的核酸递送能力，其在肝脏中介导的荧光素酶表达水平分别为ALC-0315 LNP的5.1倍和MC3 LNP的61.0倍。

IL11-scFv mRNA介导的肝靶向抗体疗法治疗MASH及肝纤维化的示意图

研究人员利用上述开发的递送载体负载编码IL-11单链抗体的mRNA，得到mIL11-scFv@AA3G。经系统给药后，该mRNA-LNP能够特异性富集到MASH小鼠肝脏，介导IL11-scFv mRNA的翻译和IL11 scFv蛋白的表达，通过中和肝脏病灶微环境中过表达的IL-11，阻断肝实质细胞和肝星状细胞（HSCs）中的病理性信号通路。在HFHC饲料诱导的早期MASH小鼠模型中，系统注射mIL11-scFv@AA3G逆转了MASH的组织学损伤并成功阻止了纤维化进展。与传统的IL-11 scFv治疗相比，这一疗法表现出更长的肝脏抗体表达时间（~9天v.s. ~12 h）和增强的治疗效率。此外，在伴有纤维化的MASH小鼠模型中，mIL11-scFv@AA3G能够有效缓解肝脏脂肪变性、降低炎症反应、逆转肝纤维化，并显著改善肝功能。

该mRNA-LNP介导的肝靶向抗体疗法不仅为MASH和肝纤维化患者提供了创新治疗思路，其靶向LNP技术还可广泛适用于其他RNA药物的递送平台（如经FDA批准的MC3 LNP），在多种疾病的治疗中展现出巨大的扩展潜力。

作者简介

章雪晴团队研究方向主要集中在新型生物医用材料、药物及核酸分子的输送系统和RNA药物的设计和研发，并应用于基因治疗、细胞治疗、组织再生和传染病预防等领域。相关研究成果发表在Nature Communications，Science Advances，PNAS，Science Translational Medicine，ACS Nano，Advanced Materials，Advanced Functional Materials等著名学术期刊上。基于章雪晴博士的研究成果，共计有多项科研成果专利已经申请中、美和国际专利，其中2项专利已在美国获得批准授权，13项已在中国、香港等地获批。上述研究工作得到了国家重点研发计划“生物安全关键技术研究”重点专项、国家生物药技术创新中心核酸药物“揭榜挂帅”重点项目、上海市“科技创新行动计划”自然科学基金等支持。获得了中组部“国家高层次引进人才”青年项目、上海市“明珠计划”、江苏省“双创计划”领军人才项目支持。受邀担任《药学导论》编委、上海生物制品研究所技术顾问、上海市药学会药剂学专委会委员等。

文献详情：

Prevent and Reverse Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis and Hepatic Fibrosis via mRNA-Mediated Liver-Specific Antibody Therapy

Chenshuang Zhang，Yilong Teng，Xin Bai，Maoping Tang，William Stewart，Jake Jinkun Chen，Xiaoyang Xu*，Xue-Qing Zhang

ACS Nano2024

ttps://doi.org/10.1021/acsnano.4c13404

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