攻克HER2阳性乳腺癌：探索HER2双靶向治疗的潜力

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一文解读抗HER2双靶向抑制的协同作用、患者筛选和耐药机制。

HER2阳性乳腺癌是一种由HER2基因驱动的癌症，抗HER2靶向治疗通过阻断HER2下游的致癌酪氨酸激酶信号传导路径的激活和诱导免疫介导的细胞死亡来发挥作用。双重HER2抑制可以通过几种机制克服对单一药物阻断的耐药性，包括更强效地抑制下游信号传导路径、克服有限的HER2结合以及增强HER2受体的下调和降解。当前，已有一系列抗HER2单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及抗体药物偶联物（ADC）被应用于临床实践。鉴于HER2阳性乳腺癌所展现的高度异质性，有必要进一步加深对疾病生物学特性的理解，并探究新型抗HER2靶向药物及非抗HER2靶向治疗的作用机制，以期优化患者的治疗获益。近期，发表在Nat Rev Clin Oncol上的一篇综述[1]旨在重新评估抗HER2靶向药物的作用机理，以及在HER2扩增肿瘤患者中采用双重HER2抑制策略的证据基础，并探讨生物标志物指导未来治疗策略的潜在价值。此外，该综述还对抗HER2双靶抑制的未来发展方向进行了展望。现将重点内容梳理如下，以飨读者。

HER2靶向治疗的发展

1980年，一项研究首次揭示，在约20%-30%的乳腺癌病例中存在ERBB2基因扩增[2,3]，该现象与HER2酪氨酸激酶受体在肿瘤细胞膜上的过度表达密切相关，并且相较于非HER2扩增的肿瘤，此类肿瘤的预后情况更差。HER2在乳腺癌中所扮演的角色，其发现与单克隆抗体技术的发展并行不悖。曲妥珠单抗的问世，拉开了乳腺癌抗HER2治疗的帷幕。此后，TKI、ADC等多种药物不断涌现，进一步丰富了HER2阳性乳腺癌的临床治疗策略。

图1. 抗HER2靶向药物获批时间表

HER2靶向治疗的作用机制

HER2是表皮生长因子受体（EGFR）家族的重要成员之一，对细胞的生长与增殖起着重要的调节作用。抗HER2靶向药物通过阻断由HER2过表达所驱动的致癌信号通路发挥治疗效应。这类药物的作用方式主要包括两种：一种是与HER2的细胞外结构域相结合（例如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）；另一种则是与HER2的细胞内激酶结构域相结合（例如拉帕替尼、图卡替尼及奈拉替尼等）。此外，部分抗HER2靶向药物还具备其他作用机制，例如通过Fc结构域介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。HER2靶向ADC能够精准地将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞内部，这一精准递送同样依赖于HER2靶向机制——其抗体部分特异性地与表达HER2的肿瘤细胞结合，随后被内化并释放细胞毒素，从而在有效杀灭肿瘤细胞的同时，最大限度地减少对正常细胞的损伤。

图2. 抗HER2靶向药物的作用机制

早期乳腺癌中的双重HER2抑制

在早期乳腺癌中，化疗联合双重HER2抑制被广泛用于新辅助治疗中，几项大型随机临床试验比较了单一和双重新辅助HER2抑制的效果。例如，NeoALTTO试验[4]显示，与单独使用曲妥珠单抗相比，曲妥珠单抗和拉帕替尼的联合使用显著提高了病理学完全缓解（pCR）率。这些试验的结果支持在早期HER2阳性乳腺癌患者中使用双重HER2抑制的标准治疗。双重HER2抑制机制主要涉及三个方面：首先，通过作用于HER2受体的不同区域，实现更全面的信号阻断，提升治疗效果。其次，HER2阳性乳腺癌患者可能会对单一抗HER2靶向治疗产生耐药性。双重HER2阻断可以通过多种机制克服这种耐药性，包括更有效地抑制下游信号传导路径、增强HER2受体的下调和降解。最后，某些抗HER2靶向药物组合可能产生协同效应，从而更有效地抑制肿瘤细胞生长并提高治疗效果。

转移性乳腺癌的双重HER2抑制

转移性HER2阳性乳腺癌的标准一线治疗最初由CLEOPATRA试验[5]所定义，该试验显示，与安慰剂相比，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和多西他赛显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。HER2CLIMB试验[6]则涉及更多难治性转移性HER2阳性乳腺癌患者，结果显示，与单独使用曲妥珠单抗和卡培他滨相比，图卡替尼的加入显著改善了PFS和OS。这些结果验证了在既往接受过抗HER2治疗的患者中，进行双重HER2抑制的有效性，特别是在对初始抗HER2靶向治疗产生耐药性的患者中。此外，双重HER2抑制针对HER2阳性乳腺癌的异质性亚群也能发挥一定疗效。

生物学异质性和生物标志物

HER2阳性乳腺癌的生物学异质性引发了其对抗HER2靶向药物反应的高度变异性。这种复杂性不仅源自于HER2表达水平的差异，还涵盖了其他多种因素，诸如激素受体（HR）的表达状态、内在的分子亚型分类、TP53与PIK3CA基因的体细胞突变状况，以及肿瘤内部免疫细胞浸润的程度等等。这些因素共同作用于疾病的生物学发展路径，进而决定了其对抗HER2靶向治疗的反应性。

图3. HER2阳性乳腺癌治疗反应性的生物学谱

■HER2状态的定义

HER2阳性的定义随着时间的推移而发展，目前基于免疫组化（IHC）评分和原位杂交（ISH）测试，HER2阳性定义为IHC 3+或2+且ERBB2基因扩增。尽管有了这一标准定义，不同实验室之间在HER2阳性状态的确定上仍存在约6%的不一致率[7]，这可能与病理检测工作流程的变异性有关。这种差异凸显了准确评估HER2状态的重要性，尤其是在“HER2低表达”类别被纳入临床实践后，这增加了HER2分类的复杂性，并可能影响临床治疗策略。

■HER2表达的量化

即使在临床上被归类为HER2阳性的肿瘤中，HER2表达也存在显著的异质性。肿瘤内HER2异质性定义为在同一肿瘤内存在HER2扩增水平不同的肿瘤细胞亚群。尽管评估HER2瘤内异质性在标准临床实践中尚未被纳入，但之前的临床研究数据显示，这一特征与HR阳性和对抗HER2靶向药物如T-DM1的反应率较低相关。

■内在分子亚型

基因表达分析揭示了临床上定义的HER2阳性乳腺癌包含多种内在亚型，包括腔面A型、腔面B型、HER2富集型（HER2-E）和基底样类别。HER2-E亚型具有强烈的HER2驱动、化疗敏感和内分泌治疗不敏感的特征。这一亚型主要见于HR阴性肿瘤患者中，占该组患者的约80%，而在HR阳性/HER2阳性肿瘤患者中的比例约为40%[8]。HER2-E亚型是基于曲妥珠单抗疗法pCR获益的有力预测生物标志物。

■HR表达

大约65%的HER2阳性乳腺癌患者同时呈现HR阳性状态[9]，这一特性是判断内分泌治疗敏感性的关键因素。此外，该特征还会影响患者对抗HER2靶向治疗的反应，这可能是由于在不同HR状态下，HER2-E亚型的分布存在差异所致。HR阴性肿瘤，包括较高比例的HER2-E亚型和较低比例的腔面亚型，对抗HER2靶向治疗的pCR获益更高，尽管在治疗后5年内疾病复发的风险增加。

■体细胞TP53和PIK3CA突变

大约40%的HER2阳性乳腺癌患者携带TP53突变[10]，这类突变在HR阴性患者中更常见，并且与化疗敏感性增加和新辅助化疗方案下的高pCR率相关。而约30%的HER2阳性乳腺癌患者存在PIK3CA突变[11]，这类突变在HR阳性患者中更常见，并且与较低的pCR率和较差的预后相关，特别是在曲妥珠单抗联合化疗后的转移性患者中。TP53和PIK3CA突变在HER2阳性乳腺癌中不共存，这突显了这些基因改变对治疗反应和疾病进展的重要影响。

■肿瘤免疫浸润

HER2阳性乳腺癌患者中常常观察到高水平的肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs），这与患者更好的pCR率和预后相关。由于TILs包含多种免疫细胞，其评分的主观性可能影响其临床应用。而免疫基因表达分析能够更精确地描绘肿瘤微环境，并识别特定的免疫细胞群体。特别是，B细胞免疫标志物与早期HER2阳性乳腺癌患者更高的pCR率和更佳的临床结果相关，提示肿瘤微环境中的B细胞在治疗反应中扮演着关键角色。

■多参数临床基因组评分

为提升治疗效果预测的精确性，已研发出多种复合基因组生物标志物，诸如41基因TRAR、HER2-EveNT及27基因HER2DX检测。HER2DX检测融合了增殖、腔面分化、HER2表达及B细胞免疫浸润等四项关键基因特征，并在多项研究中得以验证。该检测能够给出两项独立评分：一项用于预测曲妥珠单抗新辅助治疗后的pCR率，另一项则用于预测长期预后。HER2DX有助于评估影响pCR 率及长期预后的生物学因素。此类多参数临床基因组风险评分，为临床决策提供了一个整合多项生物学信息的工具。当前正在进行的前瞻性试验，或将基因组风险评分的应用范围，从HR阳性/HER2阴性乳腺癌拓展至HER2阳性乳腺癌的管理之中。

■Ø指导治疗选择的生物标志物

目前还没有生物标志物用于指导选择单一还是双重HER2抑制治疗。然而，对NeoSphere试验[12]数据的回顾性分析显示，HER2表达水平较高的肿瘤从新辅助帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗中获益最多。类似地，使用80基因分子亚型特征分析APHINITY试验[13]样本的研究表明，HER2作为主要功能性信号通路的肿瘤最有可能对辅助帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗有效。此外，被HER2DX pCR评分归类为pCR高获益的患者（包括HER2基因扩增的高RNA表达）似乎从双重新辅助HER2抑制中获益最多，而不是单一阻断。这些发现共同表明，对HER2信号依赖性最高的早期乳腺癌患者最有可能从双重HER2抑制中获益。

未来方向

双重HER2抑制已在HER2阳性乳腺癌患者中显示出临床获益，新型药物及其组合有望进一步提升治疗效果。其中包括双特异性抗体，如zaniclimab，它能够同时作用于HER2的多个位点，增强肿瘤抑制效果。此外，新免疫策略如抗HER2疫苗、免疫刺激ADC和HER2靶向细胞疗法正在研究中，以增强抗肿瘤免疫反应。同时，对于HER2下游PI3K-AKT-mTOR通路的研究工作亦在持续开展之中，尤其聚焦于携带PIK3CA突变的患者群体，旨在深入探究与抗HER2靶向联合治疗的可行性。这些研究可能为HER2阳性乳腺癌患者提供更多的治疗选择。

基于机制合理性和临床前数据，双重HER2抑制在许多但并非所有临床环境中都显示出比单一HER2抑制更好的疗效。双重HER2抑制的安全性和耐受性通常可以接受，没有显著增加心脏事件的发生率。尽管已经出现了许多预测抗HER2靶向治疗反应的生物标志物，但确定最有效的抗HER2靶向药物以及是否应该单独使用或与其他治疗组合使用的生物标志物仍然是未来研究的重要方向。总之，HER2阳性乳腺癌的治疗正变得更加复杂和个性化，众多已确立和新兴的抗HER2靶向治疗及其新组合有望在未来几年内进一步推动该领域的变革。

参考文献：

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[12]Gianni, L. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 13,25–32 (2012).

[13]Piccart, M. et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer in the APHINITY trial: 6 years’ follow-up. J. Clin. Oncol. 39, 1448–1457 (2021).

审批编号：CN-148773 有效期至：2025-12-03

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