科学家揭示不同行为与多巴胺释放的关系，改善认知行为和学习行为

近日，美国哈佛医学院蔡欣童博士的一篇一作Nature论文正式发表，研究中她和合作者研究了多巴胺的时空性在运动中的作用，并证实多巴胺调控运动不通过其快速波动。

左旋多巴，是一种广泛用于帕金森病的药物。本次研究也揭示了其背后的分子机制，这有助于解释为何左旋多巴可以改善帕金森病的运动症状，也能帮助人们理解纹状体与运动之间的关系。

从临床角度来看，对于帕金森病患者运动症状的治疗来说，并不需要快速释放多巴胺，但是患者的认知问题和记忆问题却无法得到无法缓解，而这两类问题往往会受到快速多巴胺讯号的控制。

目前，她和所在团队正在探索本次成果在帕金森症等运动障碍疾病上的治疗方法。同时，这一研究也引起了业内的广泛讨论。

从几年前的两篇Nature论文说起

2016 年，一支科研团队在Nature发文指出多巴胺的快速信号与激发小鼠运动有关，并认为这能调控精细的运动。

2018 年，又有一支科研团队在Nature发文指出运动起始前的多巴胺神经元的活动能够调控自发运动的起始。

自此，“快速多巴胺信号调控自发运动”的观念开始变得深入人心。

但是，蔡欣童和所在课题组看到这些论文时，其导师从临床角度提出如下观点：多巴胺的前体物质——左旋多巴一直是治疗帕金森的经典药物，而左旋多巴的起效并没有很强的时间因果关系。

基于此他们提出这样一个问题：对于多巴胺调控运动来说，究竟有没有时间上的因果关系？

针对转基因小鼠进行药物调控，并为其设计多个行为学范式之后，他们认为多巴胺的快速波动并不是运动起始的原因。

敢于对“主流观点”提出质疑

据蔡欣童介绍本次课题始于 2018 年，当时该团队还只是一个纯粹的分子生物学实验室，实验室成员们并没有任何系统神经生物学的背景。

同时本次所要研究的课题也与“多巴胺快速波动控制自发行为起始”的主流观点相悖。

蔡欣童表示：“记得在启动课题之后的第三个月里，我应导师邀请给系里进行一次汇报，当时收到的反馈都较消极，再加上缺乏相关经验，大家都持有主观上鼓励客观上不太看好的态度。”

尽管该团队对于这项工作也并未期待太多，但是蔡欣童的导师给予了坚实支持。不过，他们所使用的全部在体研究手段，都需要蔡欣童和合作者们从头摸索。

具体来说，本次课题所使用的光纤光度测量技术，在当时还是一项比较新颖的技术。在这项技术的搭建中，由于新冠疫情的影响，从搭建伊始到能够产出可靠数据累计用时一年之久。

由于蔡欣童所在团队对于突触神经递质传递的机制的研究有着丰富的经验，因此该课题组对于多巴胺信号的时空性及其在行为功能中的控制有着独到理解。

所以，对于“神经递质如何在更高层次上调控信号通路进而调控行为功能”这一问题，尽管与主流声音相悖，但是整个团队对于研究的方向一直保持乐观。

随着研究的进行尤其是进入中后期，当蔡欣童再次进行汇报时，明显感受到业内同行对于结论和其对于多巴胺调控的前瞻性理解的认可。

2022 年，课题组投稿了第一版论文。在这一版论文中，90% 的内容介绍了关于自发运动的研究，10% 的内容介绍了关于奖赏学习的研究。

对于这一版论文三位审稿人中的其中两位，均提出希望课题组能够继续研究多巴胺信号在奖赏学习中的作用。

基于此，该团队携手合作者设计了多个行为学范式，并大幅修改了论文结构。经过 2 年的实验和修订，最终的论文包含了 60% 的自发运动研究内容和 40% 的奖赏学习内容。

值得注意的是，研究中涉及到这样一个关键实验：左旋多巴缓解了利血平预处理小鼠的运动障碍，但是并未恢复多巴胺的快速波动（注：利血平是一种用于治疗高血压及精神病的吲哚类生物碱药物）。

这也是该领域内的一个经典实验，它起源于 2001 年的一篇Science论文。该团队之所以敢于质疑“快速多巴胺信号调控自发运动的主流观点”，正是因为这一经典实验为他们提供了相关佐证。

而在重复这一实验的过程中，小鼠却不像想象中那么容易处理。由于多巴胺无法穿越小鼠的血脑屏障，因此针对小鼠脑部进行额外的多巴胺供给时，要么得借助局部脑部药物递送，要么得使用多巴胺前体物质。

对于局部脑部药物递送来说，在具体实施上存在很多限制，比如在注射容量能够覆盖的局部脑区面积中，药物导管可能会被堵塞等。

对于使用多巴胺前体物质来说，尽管经过腹腔注射是一种更加有效的方式，然而左旋多巴并不易于溶解于常见溶质之中。

在进行多轮预实验之后，蔡欣童采用左旋多巴的前体物质 L-DOPA methyl ester 并同时注射脱羧酶抑制剂，以确保其能有效地穿越血脑屏障。

为了寻找多巴胺脑部递送、递送剂量与利血平之间的平衡，她开展了为期几个月之久的预实验，最终证明了所提出假设的合理性：即对于自发运动来说，多巴胺的快速信号是可有可无的。

同时，这一实验也让本次课题的含金量得以显著提高，并增加了蔡欣童对于本次研究所提出观点的确信度。

“此外，这也让我产生了一种穿越时空与前辈科学家进行思想对话的奇妙成就感。而左旋多巴在临床上对于帕金森病的有效治疗，再一次让我产生了身为科学工作者的成就感。”她表示。

日前，相关论文以《多巴胺动力学对运动是可有可无的，但促进奖励反应》（Dopamine dynamics are dispensable for movement but promote reward responses）为题发在Nature[1]，蔡欣童博士和刘长亮博士（现为西湖大学研究员）是第一作者，哈佛医学院帕斯卡尔·S·凯泽（Pascal S. Kaeser）担任通讯作者。

其表示：“整个研究中我充分感受到了科学家们对于数据的尊重以及对于不同想法的包容性，而我所在的基底神经节领域也是一个开放和多元的领域。通过这次研究，纵然过程艰辛，但也让我更真切地感受到了科学的魅力所在。”

“因此我希望自己能够继续保持初心，以最朴实的科学兴趣去做研究。不管研究价值大与小，我都希望自己能够珍惜每一次发现。”其继续说道。

未来，该课题组将聚焦于研究多巴胺受体，希望从多巴胺释放的不同时空性的释放信号去理解到底该如何激活相应的 D1 多巴胺受体或 D2 多巴胺受体，以便进一步理解多巴胺信号在调控行为的作用。

目前，蔡欣童在哈佛医学院从事荧光寿命双光子成像相关的博士后研究。在此之前，她在西安交通大学和美国哈佛医学院完成博士联培，主要研究突触传递和多巴胺信号传导。

参考资料：

1.Cai, X., Liu, C., Tsutsui-Kimura, I.et al. Dopamine dynamics are dispensable for movement but promote reward responses.Nature635, 406–414 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08038-z

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