新研究揭示免疫+化疗在罕见驱动基因突变晚期NSCLC中的治疗价值

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免疫+化疗在罕见驱动基因突变晚期NSCLC一线和后线治疗中均显示出一定疗效，且不同基因改变患者的治疗获益存在差异。

随着医疗技术的持续进步，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗手段已从传统的化疗和靶向治疗，逐步扩展至包含免疫治疗在内的多元化综合治疗策略，显著提升了NSCLC患者的五年生存率。值得注意的是，ERBB2、BRAF、RET及MET等罕见驱动基因改变在NSCLC中的发生率相对较低，这些变异的复杂性和低发生率进一步凸显了个性化诊疗策略的关键性。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现显著拓宽了NSCLC的治疗边界，但其在罕见驱动基因改变NSCLC中的有效性尚未充分探索。近期，一项研究[1]旨在通过回顾性分析，评估ICIs联合化疗在携带ERBB2、BRAF、RET和MET罕见驱动基因改变的NSCLC患者中的疗效和耐受性，以期为这一患者群体提供更多的治疗选择。现将研究内容梳理如下，以飨读者。

研究方法

这项研究回顾性分析了2018年1月至2024年5月在湖南省肿瘤医院接受治疗的8,505例NSCLC患者的数据。纳入本分析的患者经病理确认为IIIB-IV期NSCLC，并通过血液或组织活检样本的下一代测序（NGS）鉴定出罕见驱动基因改变，且至少接受了一周期基于ICIs的联合治疗。排除标准包括：1）缺乏BRAF、ERBB2、MET和RET的驱动基因改变；2）检测到包括EGFR、ALK、ROS1或KRAS在内的基因改变的患者；3）未接受基于ICIs的联合或单药治疗的患者。本研究重点关注以下罕见改变：ERBB2改变（外显子20插入/重复、扩增）、BRAF突变（V600E和非V600E）、RET融合和MET改变（扩增和外显子14跳跃）。NTRK融合最初被包括在内，但最终因没有纳入接受过免疫治疗的患者而被排除。

研究数据从患者病历中收集，无进展生存期（PFS）定义为从第一次ICIs联合治疗剂量到疾病进展、最后随访或死亡的时间。疗效和进展的评估遵循实体肿瘤反应评价标准（RECIST）1.1版。客观缓解率（ORR）包括完全和部分缓解病例。疾病控制率（DCR）包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定病例。治疗相关不良事件（TRAEs）严格按照美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版记录。肿瘤组织经过固定、包埋和组织处理，使用22C3抗体评估PD-L1表达。该研究使用SPSS软件进行统计分析，通过Kaplan-Meier方法估计PFS，并利用Cox比例风险模型计算95%置信区间，以P值小于0.05作为统计学显著性的标准，旨在评估ICI组合疗法在这一特定患者群体中的疗效和安全性。

研究结果

在这项研究中，共有181名患者被纳入分析，其中131名患者接受了一线ICIs联合化疗，包括64名ERBB2改变患者、34名BRAF改变患者、23名RET改变患者和10名MET改变患者。另外50名患者接受了二线或三线ICIs联合化疗/靶向治疗，包括16名ERBB2改变患者、7名BRAF改变患者、14名RET改变患者和13名MET改变患者。

整个队列的ORR为45.9%，DCR为84.0%。在接受一线ICIs联合化疗的患者中，ORR在51.6%-60.0%之间。具体来说，ERBB2改变肿瘤患者的中位PFS为8.2个月，中位OS为21.0个月；BRAF改变肿瘤患者的中位PFS为10.0个月，中位OS为15.0个月；RET改变肿瘤患者的中位PFS为12.1个月，OS未达到；MET改变肿瘤患者的中位PFS为6.2个月，中位OS为28.0个月。

对于接受二线或三线ICIs联合化疗/靶向治疗的患者，ORR在14.3%-30.8%之间。ERBB2改变肿瘤患者的中位PFS和中位OS分别为5.4个月和16.2个月；BRAF改变肿瘤患者分别为2.7个月和5.0个月；RET改变肿瘤患者分别为6.2个月和14.3个月；MET改变肿瘤患者分别为5.7个月和11.5个月。

在安全性方面，接受一线ICIs联合化疗的患者中有61.1%经历了TRAEs，其中15.3%为3/4级TRAEs。由于TRAEs导致治疗中断的比例为5.3%。在接受二线或三线ICIs联合治疗的患者中，46.0%报告了TRAEs，8.0%经历了3/4级TRAEs，6.0%因TRAEs中断治疗。没有因TRAEs导致的死亡报告。常见的TRAEs包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血以及丙氨酸和天门冬氨酸氨基转移酶水平升高。免疫相关的不良事件（irAEs）在所有患者中的发生率为35.1%，3/4级irAEs的发生率为6.9%。

研究总结和思考

本研究在ICIs联合化疗治疗携带罕见驱动基因改变（ERBB2、BRAF、RET和MET）的NSCLC患者方面提供了重要的临床数据。研究结果表明，以ICIs为基础的联合疗法在一线和后线治疗中均显示出一定的疗效，特别是在一线治疗中，ORR和DCR均较高。此外，不同基因改变的患者群体在PFS和OS上存在差异，这可能与肿瘤的生物学特性和ICIs治疗的敏感性有关。在安全性方面，尽管TRAEs和irAEs在一定程度上是不可避免的，但研究中没有报告因TRAEs导致的死亡，且大多数不良事件可控，这表明ICIs联合化疗的安全性可耐受。

这项研究结果进一步证实了基于分子分型的个体化治疗策略的重要性。不同驱动基因改变的患者对ICIs联合化疗的反应不同，这可能提示未来治疗需要更加精细化，以适应不同患者的特定分子背景。对于携带罕见驱动基因改变的NSCLC患者，标准靶向治疗选择有限，本研究支持了ICIs联合化疗作为潜在的有效治疗选择，为这些患者群体的治疗提供了新的视角。尽管研究提供了短期和中期的疗效和安全性数据，但长期生存数据和长期不良事件的随访对于全面评估ICIs联合化疗的影响至关重要。

未来的研究需要进一步探索不同分子亚型对ICIs治疗反应的机制，以及如何优化ICIs联合化疗的治疗方案，以提高疗效并减少不良事件。此外，对于罕见驱动基因改变的NSCLC患者，需要更多的前瞻性研究来验证本研究的发现，并探索新的生物标志物，以预测对ICIs治疗的反应。

考虑到靶向治疗和免疫治疗可能带来的经济负担，研究还应考虑治疗的可及性和成本效益，特别是在资源有限的环境中。研究中提到，对于RET改变的NSCLC患者，一线ICIs联合化疗后使用RET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可能提供额外的临床获益。这种治疗顺序的探索可能为未来的治疗策略提供新的思路。研究假设这些基因改变可能与肿瘤免疫微环境的改善有关，这为未来的研究提供了新的方向，即探索这些基因改变如何影响肿瘤对ICIs治疗的反应。

综上所述，本研究为携带罕见驱动基因改变的NSCLC患者提供了新的治疗见解，并为未来的个体化治疗策略和临床研究提供了方向。通过深入分析和进一步的研究，我们有望为这些患者提供更有效、更安全的治疗选择。

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参考文献：

[1]Qin H, Yan H, Chen Y, et al. Clinical outcomes for immune checkpoint inhibitors plus chemotherapy in non-small-cell lung cancer patients with uncommon driver gene alterations. BMC Cancer. 2024 Aug 3;24(1):952.

审批编号：CN-148437 有效期至：2025-03-01

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