追溯十三年，晚期NSCLC领域的治疗新药｜靶向、免疫和新型抗体

*仅供医学专业人士阅读参考

2011年以来FDA审批的NSCLC新药

撰文 | 苏旭晗

针对致癌驱动基因突变阳性的靶向治疗（TT）的出现，以及以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗方案的“遍地开花”，极大程度上拓宽了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗选择，也改变了NSCLC的治疗格局。

近日，全球高水平癌症研究组织美国癌症研究协会（AACR）的同名期刊上发表了一篇综述，概述了晚期NSCLC的靶向治疗、新型抗体和免疫疗法的临床证据及药物审批模式，医学界特整理文章精华部分，以飨读者。

NSCLC获批新药概述

2011年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准了30种新药用于NSCLC的治疗，包括既往未/已获准用于其他肿瘤类型或适应证的靶向治疗（包括小分子激酶抑制剂和RAS GTP酶抑制剂）、ICIs和单克隆抗体（包括抗体偶联药物ADC）。

2011年8月，克唑替尼首次获得FDA批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的晚期NSCLC，标志着靶向驱动基因阳性的新型小分子抑制剂开始进入临床实践。

图1 2011年以来FDA批准用于NSCLC的新药

三代TKIs的进化之路

与欧洲肿瘤内科学会（ESMO）类似，美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）的当前指南均建议针对晚期NSCLC进行与组织学诊断一致的前期生物标志物检测，因为这对于NSCLC患者的后续治疗选择具有决定性的影响。单臂试验（SAT）或多队列（MCT）研究是该类药物获得快速批准资格的关键证据。

• III期LUX-Lung3研究对比了阿法替尼和培美曲塞/顺铂一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）阳性晚期肺腺癌的疗效和安全性，研究结果显示，与培美曲塞/顺铂组相比，阿法替尼组的无进展生存期（PFS）显著延长（11.1 vs 6.9个月）（HR：0.58；95%CI：0.43-0.78；p=0.0004）。
  

图2 LUX-Lung3研究的PFS结果

• III期EURTAC研究评估了厄洛替尼vs标准化疗一线治疗欧洲晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的安全性和有效性，结果显示两组的中位PFS分别为9.7 vs 5.2个月（HR：0.37；95%CI：0.25-0.54；p<0.0001）。

图3 EURTAC研究的PFS结果

• III期IPASS试验对比了吉非替尼与卡铂+紫杉醇一线治疗IIIB/IV期NSCLC患者的疗效和安全性，EGFR阳性亚组的数据显示，吉非替尼组的PFS显著延长（HR：0.48；95%CI：0.36-0.64；p<0.001）。

图4 IPASS研究EGFR阳性组PFS结果

以上研究均表明，与标准铂类化疗相比，EGFR-TKI在改善PFS方面具有显著优势，这一结果也在二代EGFR TKI达可替尼的III期ARCHER 1050研究中得到了进一步支持。

• ARCHER 1050研究中头对头比较了达可替尼与吉非替尼单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效和安全性。结果显示，与吉非替尼相比，达克替尼组患者的PFS增加了5.5个月（HR：0.59；95%CI：0.47-0.74；p<0.0001）。

图5 ARCHER 1050研究的PFS结果

从LUX-Lung3研究中阿法替尼组的ORR为56%，到EURTAC研究中厄洛替尼组的58%、IPASS研究中吉非替尼组的71%，再到ARCHER 1050研究中达克替尼组的75%，以上试验数据可以说是为晚期NSCLC中的其他靶向治疗设定了疾病缓解的基准。

然而耐药难题不可避免。继发性EGFR-T790M是NSCLC患者最主要的耐药突变，占到所有EGFR-TKI耐药的50%-60%[1]。奥希替尼是专门为克服一/二代EGFR TKI治疗后出现EGFR-T790M获得性耐药而开发的第三代EGFR TKI，凭借I/II期AURA和II期AURA2的研究成果（ORR 59%；95%CI：54-64），成为了美国FDA首个批准的用于治疗转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的药物。

图6 奥希替尼AURA和AURA2研究结果（图源自文献[2]）

奥希替尼凭借FLAURA研究成为EGFR突变NSCLC的一线治疗药物后，显著改善了患者的PFS和OS。但不得不提的是，随着奥希替尼的广泛应用，耐药性问题也逐渐显现，目前许多针对奥希替尼一线治疗耐药后治疗策略的研究正在进行中，期待新生物标志物和耐药通路的发现，为未来的治疗提供行之有效的方案。

新型抗体大显身手，双抗、ADC未来可期

在NSCLC中新型抗体的研发主要集中在双特异性抗体、ADC药物等中，该综述中列举了靶向EGFR/c-Met的双特异性抗体埃万妥单抗和ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）获批的相关临床证据。

• CHRYSALISI期的探索性研究评估了埃万妥单抗在晚期NSCLC患者中的疗效、安全性和药代动力学。研究数据显示，共纳入81例患者，实现了40%的ORR（95%CI：29-51）。

图7 CHRYSALIS I期研究的ORR

• 德曲妥珠单抗（T-DXd）是全球首款获批用于晚期NSCLC的ADC药物，基于II期DESTINY-Lung01的试验结果，FDA授予其突破性疗法的认定，用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的HER2阳性转移性NSCLC患者。

1.DESTINY-Lung01是一项开放标签、多中心、双队列、II期临床研究，评估了T-DXd在HER2过表达（IHC 3+/IHC 2+）或HER2突变不可切除/晚期转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。研究结果显示，T-DXd在HER2突变的NSCLC患者中显示出明显的抗肿瘤活性，ORR为55%（95%CI：44-65）；

2.DESTINY-Lung02后续开展的桥接研究（DESTINY-Lung05）数据显示，ORR为58%（95%CI：43-71），证实了DESTINY-Lung01的研究结果。

无驱动基因突变？免疫治疗仍可获益

2011年以来，与主要根据SAT获得加速审批（AA）的靶向药相比，治疗无驱动基因突变晚期NSCLC的药物主要通过随机对照试验（RCT）提供疗效证据，并以OS（PFS）作为（共同）主要终点文中以纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和Cemiplimab为例，介绍了该类药物的获批历程和要点。

2014年4月

FDA在获得I/II期CheckMate 063研究的ORR数据（15%；95% CI：9-22）后，进一步要求研究组提交当时正在进行中的III期CheckMate 017的研究数据，后直至2015年1月在获得令人信服的OS数据后（9.2 vs 6.0个月；HR：0.59；95%CI：0.44-0.79；p<0.001），纳武利尤单抗才获批用于治疗含铂化疗后疾病进展的晚期鳞状NSCLC。

图8 CheckMate 017研究的OS数据

2015年10月

FDA基于KEYNOTE-001的研究数据批准帕博利珠单抗用于既往含铂化疗期间或之后出现疾病进展的晚期鳞状/非鳞状转移性NSCLC的治疗。支持帕博利珠单抗获得FDA突破性认定并获批的研究数据显示，在61例程序性死亡配体1（PD-L1）表达肿瘤比例评分（TPS）≥50%的患者中，帕博利珠单抗的ORR为41%（95%CI：28.6-54.3）。

与帕博利珠单抗类似，Cemiplimab获批用于单药一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）局部晚期/转移性NSCLC患者，得益于对PD-L1的表达水平进行分层，优化了获益-风险曲线。该获批主要基于III期EMPOWER-Lung1的研究结果，据分析显示，在意向治疗人群（ITT）中，与铂类化疗组相比，Cemiplimab组的OS显著延长（22.1 vs 14.3个月）（HR：0.68；95%CI：0.53-0.87；p=0.0022），而在PD-L1≥50%的ITT人群中，Cemiplimab和化疗组的中位OS分别为未达到 vs 14.2个月（HR=0.57；95%CI：0.42-0.77；p=0.0002）。

图9 EMPOWER-Lung1研究中PD-L1≥50%人群的OS数据

后续

帕博利珠单抗KEYNOTE-024研究的首次报道数据（HR：0.60；95%CI：0.41-0.89）；p=0.005）和阿替利珠单抗IMpower110（HR：0.59；95%CI：0.40-0.89；p=0.01）的研究结果均与EMPOWER-Lung1研究相吻合，为扩大ICIs单药一线治疗范围提供了有力证据，也为晚期PD-L1高表达的NSCLC患者提供了有效的免化疗治疗选择。

图10 IMpower110研究的PD-L1≥50%人群的OS数据

文章在最后指出，可靠的生物标志物检测和谨慎的剂量选择更有可能在特定患者群体中引发高缓解率，从而生成关键的临床证据，促进早期、快速获批，也有利于患者尽早获得创新药物或治疗方案。而驱动基因的突变类型以及发生频率是决定研究人群相对规模的关键因素，并可以直接影响到试验的类型和可行性。此外，为加强和促进NSCLC药物开发与审批的方法，FDA新设“Project FrontRunner”项目以促进晚期或转移性疾病阶段的早期非难治性治疗线的开发。

总之，自2011年以来，NSCLC患者的治疗选择大幅改善，与此同时也为监管审批、临床决策带来了前所未有的挑战和机遇。期待科学创新、监管框架和临床应用之间的联系更加紧密，从而培育出更有效的个性化治疗策略，提高临床疗效。

参考文献：

[1] Yang JC, Ahn MJ, Kim DW, et al. Osimertinib in Pretreated T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: AURA Study Phase II Extension Component. J Clin Oncol. 2017;35(12):1288-1296.

[2] Khozin S, Weinstock C, Blumenthal GM, et al. Osimertinib for the Treatment of Metastatic EGFR T790M Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(9):2131-2135.

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