拨云见日，新辅助伊马替尼让局部晚期胃肠道间质瘤手术更趋简化

前言

胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的软组织肉瘤类型之一，主要发生在胃（60%）、小肠（35%），以及较少见于结肠、直肠或食管（5%）。伊马替尼作为GIST重要的靶向治疗药物，在其各个阶段的治疗中均表现出显著疗效。局部晚期GIST主要通过手术联合靶向药物进行综合治疗。指南建议对于术前评估显示难以完全切除肿瘤（R0切除）、需要联合脏器切除，或手术风险较大的患者，可使用伊马替尼作为新辅助治疗1。尽管新辅助伊马替尼的潜在益处已知，但为了提供更具体的临床指导、优化患者选择，并进一步评估新辅助伊马替尼的疗效和安全性，荷兰一个医学中心对此进行了一项前瞻性研究2。医脉通特此解读。

研究方法：前瞻性单中心研究，探索伊马替尼新辅助疗法

本研究为一项前瞻性单中心研究，入组了2009年至2022年间在荷兰癌症研究所（NKI）行伊马替尼新辅助治疗后手术的局部晚期GIST患者。这些患者均为18岁及以上，经多学科团队（MDT）讨论后，认为符合新辅助伊马替尼适应症，并同意手术的人群。手术时机根据计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）随访结果确定，通常在MDT讨论认为缩瘤达到平台期时进行。术后根据Miettinen标准，对高复发风险患者继续使用3-5年的伊马替尼辅助治疗。

本研究从两个方面来评估新辅助伊马替尼的治疗效果，即新辅助治疗前后肿瘤大小的变化以及对手术预期的变化。其中，对于手术预期的评估，分别是在新辅助治疗之前和治疗之后，让两位外科医生通过独立盲法的方式完成问卷来实现的。问卷内容包括：(1)GIST侵犯了哪些器官？(2)是否能R0切除？(3)是否可能行腹腔镜手术？(4)需要用怎样的手术方式？（如胃楔形切除或胃部分切除等）。

研究结果：88%患者肿瘤缩小，伊马替尼新辅助治疗助力手术降期

基线特征

➢ 本研究回顾性分析了2009年至2022年期间在研究中心接受新辅助伊马替尼治疗的113例胃肠间质瘤（GIST）患者，其中5例（5%）患者未接受手术治疗，因此共108例患者接受进一步分析。具体基线特征见表1。

表1 基线特征

肿瘤大小变化

➢ 在接受新辅助伊马替尼治疗之前，患者肿瘤的中位直径为10cm（四分位间距IQR 6.4–14.9cm），治疗后肿瘤中位直径缩小至6.4cm（IQR 4.4–10.2 cm），这一变化具有统计学显著性，肿瘤缩小了36%（p < 0.001）（图1）。在所有患者中，95例（88%）患者肿瘤大小有所减少，4例（4%）患者肿瘤大小无变化，9例（8%）患者肿瘤大小有所增加。

图1 新辅助伊马替尼治疗前后肿瘤中位大小（mm）

➢ 对13例（4例无变化，9例大小增加）未出现肿瘤缩小的患者进行数据分析，结果显示其中有7例来源于胃，3例来自小肠，3例来自十二指肠。基因突变分析（图2）显示，KIT 11外显子突变是影响肿瘤大小改变的重要预测因子。通过单因素回归分析，其他因素如其他基因突变类型、肿瘤位置、治疗前肿瘤大小、患者年龄及性别等均未显著影响肿瘤缩小的发生。但令人意外的是，尽管PDGFRα（D842V）突变型一般被认为是对伊马替尼响应不佳，但本研究中观察到5例该突变GIST中有4例对伊马替尼反应良好。

图2 患者的基因突变与肿瘤大小变化百分比的关系

新辅助治疗后的手术策略调整

➢ 通过分析两名外科医生基于CT影像的手术策略预测（图3a-c），发现新辅助伊马替尼治疗后，41例（38%）患者多脏器联合切除的预期显著减少。该预期结果与真实手术情况相似。与治疗前相比，两位外科医生预期的多脏器切除和开放手术的比例均显著下降，而R0切除的预期则只有一位医生的预测出现具有统计学意义的提升。整体来看，55例（51%）患者在使用伊马替尼新辅助之后预期接受的手术更为简化。

图3 新辅助伊马替尼治疗前后外科医生预期手术的比较：a图为预期多脏器切除患者数量与实际切除的比较；b图为预期开放手术切除患者数量与实际切除的比较；c图为预期R0切除患者数量与实际切除的比较。*根据McNemar检验，差异具有统计学意义。Surg：外科医生；AS：实际手术。

➢ 直肠GIST的特殊情况：共有7例直肠GIST患者在接受新辅助治疗后均显示出良好的肿瘤缩小反应，但由于肿瘤大小未达到微创手术标准，因此手术切除范围未见显著减少。

围手术期及术后结果

➢ 经过新辅助伊马替尼治疗之后，只有26例（24.1%）患者进行了多脏器联合切除术，显著低于新辅助治疗之前两位医生的预期比例。其余与手术相关的数据详见表2。

表2 手术相关数据

➢ R0切除：伊马替尼新辅助治疗之后，成功实现R0切除的患者有96例（89%），单变量回归分析显示，新辅助治疗后肿瘤体积较小（OR 1.02，95%CI 1.005–1.015，p<0.01）以及未进行多脏器切除（OR 3.8，95%CI 1.1–13.1，p=0.03）与更高的R0切除显著相关。

➢ 并发症：共16例患者出现Clavien-Dindo (CD) 分级≥2级的并发症，其中8例为II级，5例为IIIa级，3例为IIIb级。3例IIIb级不良反应的患者由于出血、吻合口漏及Whipple手术后的胆漏问题，需要再次手术。

术后治疗及随访数据

➢ 术后治疗：根据Miettinen风险评估，60名患者（56%）接受了辅助伊马替尼治疗。

➢ 随访数据：患者的中位随访时间为54.5个月。3年和5年的OS分别为94%和91%，DFS分别为86%和80%（图4）。Kaplan-Meier分析显示，在新辅助伊马替尼治疗期间肿瘤未缩小的患者，其总生存期和无病生存期的结果显著较差（p=0.037 和 p=0.006）。

图4 患者的DFS（A）和OS（B）

研究启示：缩瘤效果亮眼，伊马替尼新辅助治疗安全有效

本研究是截至目前评估新辅助伊马替尼疗效和安全性最大的单中心研究。结果表明，经过伊马替尼新辅助治疗之后，95例（88%）患者的肿瘤大小有所减少，55例（51%）患者的手术更为简化，96例（89%）患者实现了R0切除且并发症可控。该研究进一步证实了新辅助伊马替尼治疗局部晚期GIST安全且有效。研究还发现KIT 11外显子突变可有效预测新辅助治疗缩瘤效果，而缩瘤效果好、手术简化与R0切除密切相关，这为新辅助治疗之前明确分子诊断的必要性提供了重要依据。

总结

本研究前瞻性地分析了新辅助伊马替尼在局部晚期GIST中的疗效与安全性，其研究结果再次验证了新辅助伊马替尼治疗对于这类人群的重要性。对于伴KIT 11外显子突变的患者，其新辅助治疗有更好的缩瘤效果。然而，即使为PDGFRα（D842V）突变型，也可在其他新辅助治疗无效时尝试伊马替尼。对于需要行新辅助治疗的局部晚期GIST患者，均应明确分子诊断，以便更好地指导治疗。

参考文献：

[1] 《CSCO 胃肠间质瘤诊疗指南 2024》

[2] van der Burg, Stijn J C et al. “Neoadjuvant Imatinib in Locally Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs) is Effective and Safe: Results from a Prospective Single-Center Study with 108 Patients.” Annals of surgical oncology vol. 30,13 (2023): 8660-8668. doi:10.1245/s10434-023-14346-x

编辑：Lianna

审校：Max

排版：Yian

执行：Uni

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