【例证肺凡】强效缩瘤，持续获益！临床实例再证舒沃替尼突破EGFR exon20ins NSCLC二/后线治疗瓶颈

前言

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方案。然而，EGFR 20号外显子插入（exon20ins）突变作为EGFR第三大突变类型，其靶向药物研发却困难重重[1]。由于携带该突变类型的NSCLC具有恶性程度高、异质性强、预后差的特点，化疗、免疫治疗、传统EGFR-TKI等方案的临床疗效十分有限[2]。因此，EGFR exon20ins突变晚期NSCLC亟需寻求一种安全有效的靶向治疗策略。2023年8月，舒沃替尼获国家药品监督管理局批准，用于二/后线治疗EGFR exon20ins NSCLC患者，成为目前唯一*获批该适应证的EGFR-TKI。此外，舒沃替尼是《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》针对经治EGFR exon20ins突变晚期NSCLC二线及后线治疗的唯一Ⅰ级推荐方案，并陆续获中国各大权威指南高级别推荐[3-5]。同时，舒沃替尼也已成为迄今为止全线治疗EGFR exon20ins NSCLC首个且唯一*的中、美“突破性疗法认定”大满贯得主，代表其在该领域带来突破治疗新格局的潜力。凭借其针对EGFR exon20ins NSCLC的出众疗效和良好安全性，舒沃替尼已成为该类患者的标准治疗方案。近日，舒沃替尼用于含铂化疗进展或不耐受的EGFR exon20ins NSCLC适应证已被正式纳入2025年新版国家医保目录，极大提高了药物可及性，将惠及更多EGFR exon20ins NSCLC患者。

本文分享3例EGFR exon20ins突变晚期NSCLC患者二/后线接受舒沃替尼治疗后肿瘤病灶缩小，且持续获益均超过7个月，目前最长无进展生存期（PFS）已超过13个月，为临床实践中经治EGFR exon20ins NSCLC患者使用舒沃替尼提供真实世界案例参考。

病例1：EGFR exon20ins NSCLC，术后经辅助化疗、免疫治疗及放疗后复发，二线治疗接受舒沃替尼单药（300mg QD）靶向治疗，病灶较治疗前缩小约60%，治疗7个月疗效评估持续PR

基本信息：73岁男性，2017年4月因“四肢酸痛”就诊，胸部CT提示肺占位。2017年4月，行右上肺根治术。

术后诊断：肺癌（腺鳞癌，T2aN1M0 IIb期）。

术后检测（ARMS-PCR）：无驱动基因突变

系统性治疗史：

• 2017年6月2日，予以“紫杉醇+铂类化疗”术后辅助化疗4个周期。

• 2019年3月，MRI示左侧枕叶转移性MT，予以“特瑞普利单抗治疗+脑部放疗”至2020年6月，左枕部转移灶未见明显显示；后予以“特瑞普利单抗”维持治疗，2020年10月脑内病灶消失。

舒沃替尼治疗史：

• 2024年4月15日左肺尖占位较前增大，确诊为肺腺癌（ARMS-PCR检测EGFR exon20ins突变）。

• 2024年4月20日开始口服“舒沃替尼”单药（300mg QD）靶向治疗，用药8周后复查CT示靶病灶较前明显缩小，从38mm×26mm缩小至26mm×14mm，肿瘤缩小比例约60％，疗效评估达PR（图1）。治疗期间出现I级腹泻、皮疹、口腔溃疡，经对症处理已好转，整体安全性良好，可控易恢复。截至发稿日，患者仍在接受舒沃替尼单药治疗，持续治疗时间已超过7个月。

图1.患者接受舒沃替尼治疗前后影像学变化

病例2：EGFR exon20ins NSCLC合并淋巴结、骨转移，经化疗、化疗联合抗血管生成药物治疗后发生严重不良反应，三线治疗接受舒沃替尼单药（300mg QD）靶向治疗后快速缓解，PFS已超过13个月

基本信息：58岁男性，2022年10月19日因“刺激性干咳伴左肩背部疼痛1年余”就诊。

临床诊断：肺恶性肿瘤（中分化腺癌，cT3N3M1 Ⅳ期），肺门淋巴结、纵隔淋巴结、骨继发恶性肿瘤（多发胸椎、肋骨）。

NGS基因检测：EGFR exon20ins突变

系统性治疗史：

• 2022年10月，根据指南推荐予以“白蛋白紫杉醇+顺铂”方案化疗，并对症治疗，予以“唑来磷酸”抗骨转移+“氨酚羟考酮”止痛对症治疗。

• 2022年11月，行 “恩度+含铂双药化疗”方案，并开展支持治疗予以“唑来磷酸”抗骨转移+“羟考酮”+“硫培非格司亭”预防性升白。胸部CT增强示：右肺上叶结节较前变化不显著；多个椎体及肋骨异常密度影变化不显著。2023年3月，予以“恩度+培美曲塞”维持治疗。2023年8月，患者不良出现严重不良反应，包括严重乏力、反复出现Ⅳ级骨髓抑制。

舒沃替尼治疗史：

• 2023年8月28日，予以“舒沃替尼“单药（300mg QD）靶向治疗。2024年8月复查CT示病灶较前有缩小，未见明显异常（图2）。治疗期间仅发生轻度甲沟炎，经对症处理后好转，整体安全性良好。截至发稿日，患者仍在接受舒沃替尼单药治疗，PFS已超过13个月，持续治疗时间近15个月。

图2. 患者接受舒沃替尼治疗前后影像学变化

病例3：EGFR exon20ins NSCLC合并双肺内、双肾上腺、脑、多发淋巴结及骨转移，经化免方案等多线治疗后疾病进展，四线治疗接受舒沃替尼单药（300mg QD）治疗后疗效评估达PR，PFS已超过12个月

基本信息：63岁女性，2021年11月因“无诱因出现咳嗽”就诊。

临床诊断：右肺腺癌（cT4N3M1c，IVb期），双肺内、双肾上腺、脑、多发淋巴结及骨转移。

基因检测（外周血）：未见驱动基因突变

系统性治疗史：

• 2021年12月，行“培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗”治疗6周期，予以“唑来膦酸”抗骨转移。后续 “培美曲塞+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗”维持治疗12周期。

• 2023年3月，骨扫描：骨转移增大、增多；头增强MRI+DWI：新见左侧额叶、右顶叶、右侧脑室旁、左颞叶转移瘤可能，予以“白蛋白型紫杉醇+特瑞普利单抗”治疗4周期。

• 因疾病进展，2023年7月，行“吉西他滨+特瑞普利单抗”治疗2周期，患者出现头痛头晕症状，再次NGS检测EGFR exon20ins突变。

舒沃替尼治疗史：

• NGS检测为EGFR exon20ins突变。

• 2023年9月22日，予以“舒沃替尼（300mg QD）”治疗。复查头颅MRI示病灶缩小，颅内疗效评价为PR（图3），胸部CT增强示肺内病灶大小较前无明显变化（图4）。治疗期间患者仅出现轻度皮疹，整体安全性良好。截至2024年10月末次随访，PFS已超过12个月，持续治疗时间已超过14个月。

图3. 患者接受舒沃替尼治疗前后MRI影像学变化

图4. 患者接受舒沃替尼治疗前后肺部影像学变化

病例点评

白俊教授

自2004年在NSCLC中首次发现EGFR exon20ins突变至以来，已确认全球范围内有超100种突变亚型，呈现显著的分子异质性[6]。目前，PCR（聚合酶链式反应）仍是肺癌基因检测的常用方法，但其引物设计仅针对已知突变，无法识别未知变异类型。由于EGFR exon20ins突变类型众多[6]，PCR检测存在覆盖不足的局限性，国外临床试验和真实世界数据均提示，仅使用PCR检测可能导致EGFR exon20ins突变的漏检率达50%[7-9]。随着检测技术的进步，二代测序（NGS）因其覆盖范围更广、灵敏度更高，可识别几乎所有EGFR exon20ins突变亚型，有望成为EGFR exon20ins突变检测的发展趋势。

本文病例3中，患者在传统PCR检测中未发现驱动基因突变，但通过NGS检测出EGFR exon20ins突变。在随后舒沃替尼单药治疗中，患者疗效评估均达部分缓解（PR），肿瘤负荷明显缩小。上述病例再次强调了精准检测EGFR exon20ins 突变对于优化治疗方案选择具有重要价值。今年发布的《非小细胞肺癌表皮生长因子受体20号外显子插入突变检测临床实践中国专家共识（2024版）》[1]也明确指出，在条件允许的情况下，应优先采用NGS检测，尤其是PCR检测结果为阴性时使用NGS 复测。通过推动检测关口前移，可进一步降低漏检风险，为EGFR exon20ins NSCLC患者的精准诊疗提供更科学的依据。

范越教授

EGFR exon20ins突变因其构象与野生型EGFR相似[10]，药物治疗窗窄，疗效与安全性的平衡成为挑战。近年来，精准医学的发展和靶向药物的突破无疑为EGFR exon20ins NSCLC患者带来了更多的生存获益和新的治疗选择。中国注册研究“悟空6”（WU-KONG6）研究结果[11]显示，舒沃替尼针对经治EGFR exon20ins NSCLC患者客观缓解率（ORR）高达61%。国际多中心注册临床研究“悟空1B”（WU-KONG1B）结果[12]更是进一步验证了这一疗效，经治患者最佳ORR达53.3%，其中3例患者（2.8%）达到完全缓解，证实了舒沃替尼对不同人种、不同治疗线数患者的广泛适用性。

结合本文分享病例，舒沃替尼在后线治疗中均展现出显著的临床获益：病例1患者在用药8周后肿瘤缩小60%，并持续稳定；病例2患者伴有多发转移， PFS已超13个月，且数据还将持续延长；病例3患者的颅内病灶显著缩小，表明舒沃替尼对颅内病灶也有疗效。三个病例均从真实世界的角度进一步印证了其针对EGFR exon20ins NSCLC“高效”的特点。综上，舒沃替尼在经治EGFR exon20ins NSCLC的治疗中显现出卓越的缩瘤能力和持久的生存获益，充分展现出同类最佳潜质，是该类患者的标准治疗方案，有力填补了该治疗领域空缺，为今后临床实践提供了更多参考依据。

斯晓燕教授

EGFR exon20ins NSCLC的治疗因其复杂性和挑战性长期缺乏有效方案[13]。舒沃替尼作为一款口服、强效、不可逆抑制的高选择性EGFR-TKI[14]，为患者带来了高质量生存获益的同时，作为一款口服药物，相比静脉滴注的化疗方案，优化了患者治疗体验，有助于提升患者治疗依从性。中国注册临床研究“悟空6”（WU-KONG6）[11]显示，舒沃替尼治疗相关不良事件以1-2级为主，整体安全性可控且易于恢复，充分体现了其“低毒”的特点。凭借优异疗效和良好的安全性，舒沃替尼获得中国各大权威指南高级别推荐[3-5]。

本文病例2患者因化疗联合抗血管生成治疗引发严重骨髓抑制导致治疗中断，转用舒沃替尼后病情迅速控制，PFS已超过13个月，期间仅出现轻度甲沟炎，对症处理后好转；病例1和病例3患者同样在治疗过程中仅出现I级常见EGFR-TKI不良反应，整体安全性良好且可控易恢复。本文三例患者均展现了持久的治疗获益，证明舒沃替尼不仅“高效低毒”，且其口服给药的便利性为患者带来了更好的用药体验，验证了舒沃替尼的临床价值。

舒沃替尼以“高效低毒”和便利性，优化了EGFR exon20ins NSCLC的治疗方案，并为临床实践树立了新的治疗标准。

截至2024年11月28日*

专家简介

白俊 教授

• 陕西省人民医院肿瘤病院副院长，肿瘤内科主任

• 李嘉诚基金会陕西省人民医院宁养院主任

• 中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会 常委

• 中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会 常委

• 陕西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会 副主任委员

• 陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会 副主任委员

• 陕西省抗癌协会第一、二、三届抗癌药物专业委员会 副主任委员

• 陕西省药理学会第二届化疗药物专业委员会 副主任委员

• 陕西省保健协会肝脏疾病防治专业委员会 副主任委员

• 陕西省抗癌协会第四届肿瘤转移转移委员会 副主任委员

范越 教授

• 复旦大学附属中山医院中西医结合肿瘤专科主任

• 上海市老年医学中心中西医结合执行副主任

• 复旦大学附属中山医院乳腺、胰腺、纵隔肿瘤MDT成员

• 上海中西医结合医师协会肿瘤专业委员会，副主任委员

• 上海中西医结合学会活血化瘀专委会副主任委员

• CSCO中西医结合专业委员会 委员

• 世界中医联合会整合肿瘤专业委员会 常务理事

• 中华中医药学会综合医院中医药工作专业委员会 委员

• 上海中西医结合学会综合医院中西医结合促进委员会 委员

斯晓燕 教授

• 北京协和医院呼吸与危重症医学科副主任医师

• 2015年在美国Emory大学做访问学者

• 中国肺癌早诊早治能力提升工程第一届专家委员会 秘书

• 中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业青年委员会 常务委员

• 北京整合医学学会介入诊疗转化医学分会 常委

• 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会 委员

• 中国肺癌防治联盟预防委员会、全程管理委员会、青年委员会 委员

• 掌握呼吸内科常见疾病的诊治，目前主要研究方向为肺癌的诊治，参与多个肺癌新药的临床研究

• 在肺小结节诊治，肺癌靶向治疗、化疗、免疫治疗，肺癌脏器转移、并发症处理方面有丰富的临床经验

参考文献：（向上滑动阅览）

[1] EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2024版）.

[2] Kwon CS, et al. Non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutation: a systematic literature review and meta-analysis of patient outcomes. Curr Med Res Opin, 2022, 38(8): 1341-1350.

[3] 中国临床肿瘤学会.CSCO非小细胞肺癌临床指南2024年版.

[4] IV期原发性肺癌中国治疗指南（2024版）

[5] 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024版）

[6] Arcila ME, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in lung adenocarcinomas: prevalence, molecular heterogeneity, and clinicopathologic characteristics. Mol Cancer Ther. 2013;12(2):220-229.

[7] 非小细胞肺癌表皮生长因子受体 20号外显子插入突变检测临床实践中国专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3): 179-188.

[8] Ou S, et al. WCLC 2021 [abstract MA 14.01]

[9] Viteri S, et al. Mol Oncol, 2023, 17(2):230-237.

[10] Yasuda H et al. Sci Transl Med. 2013 Dec 18;5(216):216ra177

[11] Wang M, et al. Lancet Respir Med. 2024;12(3):217-224.

[12] James Chih-Hsin Yang, et al. 2024ASCO #8513.

[13] Sai-Hong Ignatius Ou, et al. 2021ASCO. Abstract#9098.

[14] Mengzhao Wang, et al. Cancer Discov OF1-OF14.

编辑：Coco

审校：Ari

排版：Yian

执行：Uni

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