绘制二维“健康状况图谱”，中国科学院上海营养与健康研究所牵头重新定义代谢健康

近日，中国科学院上海营养与健康研究所、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心与汤臣倍健合作开展的“内稳态健康评价体系”研究成果，在国际权威科研期刊National Science Review上发表。研究论文题为Two-dimensional health state map to define metabolic health using separated static and dynamic homeostasis features: a proof-of-concept study（分别基于静态和动态稳态特征的二维健康状况图谱来定义代谢健康：一项概念验证研究）。此项研究开拓性地运用新理念和新算法对人体进行全面的代谢健康评估，为建立以“健康为中心”的评估体系提供了新的策略和手段，在全球率先对内稳态概念的多维度量化评价方面取得突破性进展。

研究由中国科学院上海营养与健康研究所林旭团队牵头，携手中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈洛南研究员、曾嵘研究员以及汤臣倍健营养健康研究院研究人员共同攻克。

如何定义健康仍然是一项世界性的难题，目前只能沿用临床疾病的诊断标准来定义“健康”，然而这种定义方式可能会错过疾病的最佳逆转和干预窗口。近年来有研究提出，健康的关键特征是机体在应对进食和应激等外界压力后，重获内稳态平衡的能力，即“稳态弹性”。然而，目前常规的健康评估主要基于空腹数据，忽略了人体餐后代谢应答和重获稳态的能力。已有研究表明，即便个体的血糖、甘油三酯等水平在空腹时处于正常范围，其餐后代谢异常仍会独立地增加心血管疾病的风险。

为验证上述概念，研究团队在111名20-70岁的正常体重、超重肥胖和代谢综合征的参与者中开展了一项标准混合宏量营养素耐受试验（MMTT）(ClinicalTrials.govNCT04173728)。研究者分别整合了空腹和服用含有葡萄糖、蛋白质和脂肪的标准饮品后5个时间点的140余种血液靶向代谢组数据和临床器官功能标志物，运用新算法，建立了全新的二维代谢健康评估体系“健康状况图谱”（Health State Map, HSM）。该评估体系包括：基于空腹数据的“健康表型状态评分”（Health Phenotype Score，HPS）和基于餐后动态变化数据的“弹性稳态评分”（Homeostatic Resilience Score，HRS）。分析结果表明，相比于基于相同数据集但不区分空腹和餐后数据建立的一维模型Mixed-score，二维模型HSM能提供更丰富的代谢健康信息。例如，HSM中HPS不仅与Mixed-score呈显著的强相关性（Spearman相关性分数>0.85），且二者与代谢风险标志物的相关性相似，而基于餐后数据的HRS与Mixed-score和HPS均无显著相关性；同时基于餐后数据的HRS与代谢综合征风险的关联性独立于HPS和Mixed-score。值得注意的是，HRS能分辨基于空腹的HPS或空腹+餐后的Mixed-score所无法区分的代谢性状。HRS较高的个体还表现出更健康的代谢相关指标。研究还发现，即使在内稳态弹性综合评分相近的个体中，HRS还能进一步区分不同个体在餐后糖、脂和氨基酸代谢应答方面的差异。此外，本研究还发现，体力活动水平、夜晚睡眠时长，以及特定的肠道菌群结构亦在不同程度上影响了个体的内稳态弹性。

综上，运用新思维和新策略建立的“以健康为中心”的HSM评估体系，比常规以空腹数据为主的评估方法能更为系统和精准地反映个体的代谢健康和营养适应能力。结合团队后续的营养干预研究，该评估框架有望为转变当前“以疾病为中心”的健康评估模式提供新的解决方案。

中国科学院上海营养与健康研究所博士毕业生吴延普，国科大杭州高等研究院研究生张昕妍，复旦大学公共卫生学院、营养研究院（筹）研究员孙亮，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心副研究员吴庆庆为该论文的共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所研究员林旭，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员曾嵘、研究员陈洛南，汤臣倍健营养健康研究院原执行院长、中国科学院上海营养与健康研究所特聘研究员张旭光为共同通讯作者。该研究还得到了上海中医药大学附属龙华医院主任邓跃毅、鲁珍珍博士、张璐云博士，以及汤臣倍健营养健康研究院贺瑞坤博士、李忠霞博士和邓超明的协助；哈佛大学教授梁黎明，复旦大学研究员郑琰和西安交通大学副教授刘鑫也提供了支持。本项研究获得了中国科学院先导专项、汤臣倍健营养与健康研究基金、上海市市级科技重大专项等项目资助。

图：基于空腹和营养素挑战后5个时间点代谢应答动态数据构建的二维模型“健康状况图谱（Health State Map，HSM）”

原文链接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwae425

专家点评

吴家睿

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员

代谢和免疫相关的内稳态平衡是维持健康的关键特征。然而由于缺少相应标准和方法，如何定义健康仍然是一个世界性的难题。因此，亟需引入新的概念和方法建立以健康为核心的评估体系，从而改变基于疾病诊断定义“健康”的传统模式。近年来，内稳态弹性，即评估人体应对外界进食等挑战的能力日益被认为是衡量健康的关键指标。在这项概念验证研究中，林旭研究员团队与陈洛南研究员和曾嵘研究员团队合作，创建了全新的用于定义代谢健康的二维健康量化模型——“健康状况图谱（Health State Map, HSM）”。该模型整合了两维的数据：基于空腹数据建立的“表型状态评分（Health Phenotype Score, HPS）”；基于在标准混合宏量营养素耐受试验（mixed macronutrient tolerance test, MMTT）中动态应答数据建立的“稳态弹性评分（Homeostatic Resilience Score, HRS）”。

研究数据明确显示，与将空腹和餐后数据混合在一起的一维模型（Mixed-score）相比，HSM能提供更丰富的健康相关信息。由此可见，HSM无疑为重新定义代谢健康，即回答从传统的“离疾病有多远”转变为“离健康有多远”，提供了一种全新的工具。总之，所有的努力是为了最终建立一套以代谢健康为核心的全新评估体系，以促进人们的健康和在非常早期预防和逆转疾病。本研究是中国科学院先导项目“多维大数据驱动的中国人群精准健康研究”的重要研究内容之一，作为该先导项目的首席科学家，我深感欣喜，我认为HSM这一概念的提出和建立是整个先导项目的重要成果之一。

陈铮鸣

欧洲科学院院士，牛津大学纽菲尔德人口健康系首任理查德·佩托流行病学讲席教授，“中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank, CKB）”英方首席科学家

在该研究中，Lin等人创新性地建立了一项二维代谢健康量化模型——“健康状况图谱（Health State Map, HSM）”。该模型包括了基于空腹特征的“表型状态评分（Health Phenotype Score, HPS）”和基于标准混合宏量营养素耐受试验（MMTT）中动态变化特征的“稳态弹性评分（Homeostatic Resilience Score, HRS）”。该模型的构建采用了全新的计算分析策略，整合了多维度的包括生活方式，临床和代谢组学数据等。通过分别分析空腹和MMTT后的特征数据，该二维模型明显优于一维模型如“混合评分”（the mixed-score, 即将空腹和MMTT后数据混合分析），尽管两者用了同一组数据。尤其是表征代谢稳态能力的HRS，不仅与代谢综合征风险显著独立相关，而且还能区分HPS和混合评分模型无法区分的代谢表型。即使参与者的HPS值相似，HRS较高的参与者仍表现出更优的肝功能指标和更高的胰岛素敏感性。事实上，越来越多的证据表明，即便在空腹状态下处于正常范围内，餐后的生物标志物（如葡萄糖和甘油三脂水平）的改变能独立地预测将来的心血管疾病（CVD）和2型糖尿病（T2D）的发病。如果将来能经过外部数据的验证，该HSM将会是通过强调人们代谢适应性或弹性，重新定义代谢健康的标志性转折点。该工作不仅为将来干预中增进器官/组织功能障碍的早期发现，更为靶向的预防和治疗策略提供重要信息。

顾正龙

粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）助理院长及线粒体遗传与健康研究中心主任

复旦大学特聘教授

前康奈尔大学营养科学系教授

在本研究中，林旭团队及其合作者提出了一种全新的二维框架——“健康状况图谱（Health State Map, HSM）”即通过量化基于空腹特征的“表型状态评分（Health Phenotype Score, HPS）”和量化基于在标准混合宏量营养素耐受试验（Mixed macronutrients tolerance test, MMTT）中应答的“稳态弹性评分（Homeostatic Resilience Score, HRS）”，来评估人们的代谢健康。最令人印象深刻的发现是，同一位参加者的HRS与其的HPS表现出完全不同的代谢特性。而且即使参加者摄入含有等量的宏量营养素混合物，虽然他们整体HRS相似，在碳水化合物、蛋白质和脂肪应答方面存在极大的个体差异。这种差异有助于深度解析个体的器官功能和对特定宏量营养素代谢适应能力。

近期，美国国立卫生研究院（NIH）启动了一项最大的多中心精准营养研究，包括约10,000名参与者，旨在了解我们的机体在营养挑战（如标准化膳食或饮品）后对食物应答的差异。然而，目前相关领域的研究者们仍然缺乏一种标准化和验证过的方法来测量个体代谢特定宏量营养素的能力。应用类似于MMTT的营养挑战作为精准营养工具正受到越来越多的关注。本研究也为解析此类数据提供了一个新的分析框架。此外，该研究也是少数纳入评估遗传和非遗传因素对餐后稳态弹性能力的影响的研究，发现了HRS与身体活动水平及特定肠道微生物群结构存在显著的关联性。这些研究结果有助于阐明影响个体内稳态弹性的主要影响因素。

总之，该研究为重新定义代谢健康提供了新的视角和有发展前景的方法，将引导创新型的精准营养策略发展，这也是精准营养乃至预防医学领域亟需解决的问题。

李亦学

广州国家实验室，国家生物数据中心体系粤港澳大湾区节点平台主任，首席科学家

该研究首次尝试以非疾病为基础的诊断来重新定义代谢健康，通过引入基于餐后数据的新维度“稳态弹性评分（Homeostatic Resilience Score, HRS）”，结合基于空腹状态的“表型状态评分（Health Phenotype Score, HPS）”建立了全新二维代谢健康评价模型“健康状况图谱（Health State Map, HSM）”。近年来，餐后的代谢内稳态弹性，即身体在受到如进食等代谢干扰后的恢复平衡的能力被认为可以作为评估和量化代谢健康的新概念。然而，迄今为止仍然缺乏有效的实施方法来评估餐后稳态弹性。基于此，研究者们通过基于研究参与者标准混合宏量营养素耐受试验（Macronutrients tolerance test, MMTT）（包含碳水化合物、脂肪、蛋白质），并基于耐受实验中多时间点动态变化的靶向代谢组和多器官功能标志物等指标开发了“应答曲线面积差异（Area between response curves, ABRC）”的新算法，从而建立了HRS用来评估和量化餐后稳态恢复能力。研究证实：HRS提供了独立于基于空腹指标的HPS和一维模型混合评分（将空腹和餐后应答数据结合在一个模型中）的代谢健康信息。为了进一步量化个体对特定宏量营养素的代谢稳态能力，研究者们还创造性地针对MMTT中所含的碳水化合物、蛋白质和脂肪，基于动态多时间点代谢组学和临床器官功能生物标志物构建了三个营养素代谢轴。结果显示，个体即使具有相似总体稳态弹性稳态评分（HRS），但他们在MMTT后对特定营养素的应答和稳态能力的恢复方面存在较大差异。总的来说，此项基于新概念的方法学上的突破，在全面和动态地重新评估代谢健康（而非目前基于疾病诊断的“健康”定义）和提供精准营养解决方案方面具有重要的发展潜力。