贵州大学绿色农药全国重点实验室JACS：不对称缩合P(V)中心手性构建

导读

贵州大学池永贵教授团队伍星星等人通过开发硫脲双功能有机催化次磷酸与醇不对称缩合反应，形成关键磷杂原子混酐中间体，成功实现了一种P(V)中心手性化合物的催化调控新方法。

正文

磷中心手性化合物广泛应用于药物分子、农药分子、配体和有机催化剂合成设计当中。在过去几十年中，含磷-立体中心的化合物制备引起了相当大的关注,特别是近几年，国内外课题组利用各种催化策略取得了不少优秀的研究成果。近年来，通过催化剂控制的立体选择性合成P(V)化合物得到了广泛关注，例如使用过渡金属或小分子催化剂实现手性P(V)化合物的不对称合成。同时，基于与二级膦氧化物(SPO)的P-C偶联实现全取代的膦氧化物(TPO)的合成也得到了发展。尽管取得了令人印象深刻的进展，但是通过催化生成P(V)-杂原子键实现磷原子的直接立体控制依然是一个相当大的挑战。

作者在前期平面及杂原子多层次手性中心高效构建工作基础上(Chem2024, 10, 1541; Nat. Commun.2024, 15, 958; ACIE,2024, e202404979; JACS,2024, 146, 25350; Sci. China Chem.2024, 67, 2199; J. Agric. Food Chem.2024, 72, 4622)，通过硫脲双功能有机催化次磷酸与醇不对称缩合反应，成功实现了一例P(V)中心手性化合物的催化调控新方法，以高产率和优异的立体选择性获得了一系列的磷(V)手性化合物。此外，该方法还可以与各种天然产物和商品药进行偶联反应，进而实现对关键分子的多样性修饰。同时，该方法所获得的手性产物对水稻植物病原体具有显著抗菌活性，这对开发新型农药具有重要价值。

图1. 磷手性构建催化合成策略

该反应适用于多种取代的芳基次磷酸，对具有不同电性官能团均具有较好的兼容度(图2)。在合成一系列的手性膦酰胺后，作者尝试了其它的亲核试剂。如图3所示，在简单改变反应条件后，能以优异的收率和高立体选择性制备手性膦酸酯产物。与此同时，该反应还能应用于部分天然产物和药物活性分子的后期官能团修饰。该反应也可以简单地实现克级规模制备，产率和立体选择性与小量反应相差无几。随后作者对合成的磷手性产物进行衍生化，展现了该方法在磷手性化合物多样性合成所具有的潜在价值(图4)。

图2. 手性膦酰胺不对称合成研究

图3. 手性膦酸酯不对称合成研究

图4. 磷手性化合物多样性合成

为验证可能的反应过程，作者制备了混酐中间体(±)-A，发现其与芴醇可以顺利地发生反应生成H-膦酸酯(S)-4d，并将其用于后续的Atherton-Todd (A-T)转化。同时，作者通过DFT计算进一步证实了混酐磷中心在羧酸盐辅助下快速翻转以及催化剂C7在磷手性调控中的作用(图5)。

图5. 机理探究

手性P(V)生物具有丰富的生物活性，作者对获得的手性P(V)衍生物的抗菌活性进行了初步研究，以寻找有效的抗菌农药用于植物保护。采用体外生物测定法评价其对两种植物病原菌Xoo (Xanthomonas oryzae pv)和Xoc (Xanthomonas oryzae pv.)的抑制活性，发现所制备的手性产物对水稻植物病原体具有显著抗菌活性，相关发现对于新型杀菌活性先导结构发掘及后续绿色农药创制具有重要意义。

表1. 部分化合物农用杀菌活性测试(50 μg/mL)

总结

贵州大学伍星星/池永贵团队成功开发了一种不对称缩合策略用于高效构筑手性磷(V)衍生物的方法。该方法 以高产率和优异的立体选择性获得了一系列的磷 (V) 手性化合物。 此外，该方法还可以与各种天然产物和商业药物进行偶联反应，进而实现对重要生物分子的前药多样性修饰。 通过 DFT 计算，作者解释了反应中所涉及的磷中心翻转动态动力学转化关键步骤。 此工作部分结果近期发表于 J. Am. Chem. Soc. 上。贵州大学绿色农药全国重点实验室、绿色农药与农业生物工程教育部重点实验室三年级博士生车凤锐为论文第一作者，胡钧员及廖明洪为论文共同第一作者。

作者简介

伍星星，教授，博士生导师，入选国家海外高层次青年人才项目(2021)，贵州大学学术学科带头人，卓越人才专家，《农药学学报》期刊首届青年编委。2013年硕士毕业于华东师范大学，师从张俊良教授; 2017年博士毕业于新加坡南洋理工大学，指导老师池永贵教授; 2018年至2022年2月在瑞士巴塞尔大学Christof Sparr课题组从事博士后研究（欧盟“玛丽.居里”学者）。小组聚焦于“有机催化功能分子合成与新型农药活性先导骨架发掘”开展研究，主要包括：有机催化惰性化学键转化应用以及催化剂调控平面及杂原子多层次手性中心高效构建与生物活性研究。

文献详情：

Synthesis of P(V)-Stereogenic Phosphorus Compounds via Organocatalytic Asymmetric Condensation.

Fengrui Che, Junyuan Hu, Minghong Liao, Zhongfu Luo, Hongyan Long, Benpeng Li, Yonggui Robin Chi, Xingxing Wu*.

J. Am. Chem. Soc.2024

http://doi.org/10.1021/jacs.4c11956.

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