沈琳教授专访丨卡度尼利单抗获批一线胃癌全人群适应症，开启胃癌免疫治疗2.0时代

基于COMPASSION-15研究，2024年9月30日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了康方生物独立自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体开坦尼（卡度尼利单抗注射液）联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的一线治疗适应症。该适应症的获批为我国晚期胃癌患者提供了新的一线治疗方案，为更多初治晚期胃癌患者带来更长生存的希望。

CCMTV肿瘤频道邀请到了来自北京大学肿瘤医院的沈琳教授为我们深度解析该适应症获批对胃癌一线治疗的临床意义，同时介绍了卡度尼利单抗作为创新型药物的引领作用以及在胃癌后线治疗的布局与探索。

沈琳 教授 北京大学肿瘤医院

北京学者、北京市突出贡献专家、

国家重点研发计划慢病专项首席科学家

消化肿瘤内科主任、I期临床试验病区主任

历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员

中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

中国女医师协会临床肿瘤专业委会主任委员

长期致力于消化道肿瘤精准治疗与转化研究、抗肿瘤新药临床研究

【基于COMPASSION-15研究，卡度尼利单抗成功获批“一线胃癌全人群”适应症，请您谈谈这一获批对我国晚期胃癌治疗实践的影响？】

沈琳 教授：卡度尼利单抗联合化疗一线治疗胃癌的作用大家已经从今年AACR季院长的报告以及COMPASSION-15研究在全国多次发布的结果中都有了解，对于胃癌全人群死亡风险下降38%，这个结果令人印象深刻。首先，该研究中OS HR值较既往PD-1或者PD-L1单抗类的研究差别非常大（卡度尼利单抗OS HR值最低，为0.62）。其次，特别是PD-L1 CPS<5的人群获益非常明显（死亡风险下降了30%），这是在既往PD-1或者PD-L1单抗的研究中未见到的。

9月26日FDA（美国食品药品监督管理局） ODAC（肿瘤药物咨询委员会）的评价否定了胃癌PD-1抑制剂用于PD-L1 CPS<1的人群，我认为这个决定早该做而且做的非常保守，因为在众多PD-1抑制剂联合化疗一线治疗胃癌的试验中PD-L1 CPS<5的人群不具有生存获益，那么国际上对于胃癌一线免疫精准治疗为什么没有早早的做PD-L1的分层筛选人群，因为没有其他的选择，所以是all commer。而卡度尼利单抗是PD-1和CTLA-4双靶点的特异性抗体，COMPASSION-15研究结果显示不用考虑患者的PD-L1表达状态，无论PD-L1高表达、低表达还是阴性，均一致具有生存获益。

所以卡度尼利单抗在胃癌一线治疗选择中尤为重要，对于PD-L1 CPS≥5的人群，卡度尼利单抗的OS HR值更低，死亡风险下降更多，对于PD-L1 CPS<5的人群，卡度尼利单抗的优势更为明显，获益与高表达的人群基本一致。我觉得临床上相当于形成了两个层次的选择，对于PD-L1 CPS≥5的人群可以选择PD-1和PD-L1抑制剂，同时也可以选择卡度尼利单抗。而对于PD-L1 CPS<5的患者，只能选择卡度尼利单抗联合化疗作为一线治疗的选择，这在胃癌免疫治疗中起到了里程碑的作用，填补了临床上对于PD-L1不表达或者低表达胃癌人群一线免疫治疗的空白。

【从AACR大会口头报告中期结果到最终获批成为一线治疗药物。卡度尼利单抗在胃癌领域的这一进展为中国未来的创新药物研发带来了哪些启示？】

沈琳 教授：COMPASSION-15研究在胃癌一线治疗领域具有显著意义。与以往follow BMS Checkmate 649研究的PD-1或PD-L1抑制剂不同，COMPASSION-15研究，完全使用双靶点的免疫检查点抑制剂来替代PD-1抑制剂，证明了卡度尼利单抗联合化疗明显优于化疗。卡度尼利单抗作为全球首个双特异性抗体新药，并在胃癌一线治疗中取得阳性结果，我认为该研究不单纯是在国内获得一线治疗适应症的批准，更多是在国际上，特别是在亚洲和全球起到了引领作用。此外，从既往的一些一线多中心研究，特别是Checkmate 649研究中，有一组亚组分析的患者单独使用PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的双免疫治疗，虽然这一组早早终止，但是对于Tregs升高的人群具有明显的获益，而卡度尼利单抗正好结合这两个靶点组成了一个药物，安全性优于两个药物联合，联合化疗的耐受性和安全性表现优异，尤其在PD-L1 CPS<5的人群中疗效显著，体现了双靶点的作用，为对PD-1或PD-L1抑制剂不敏感的人群提供了新的治疗选择，这在国际胃癌的治疗上起到了引领作用。

【在全球肿瘤免疫治疗快速发展的背景下，您如何看待中国在胃癌治疗领域面临的机遇与挑战？如何更好地利用卡度尼利单抗等创新疗法，为胃癌患者带来更多治疗选择？】

沈琳 教授：我觉得卡度尼利单抗不单纯是在胃癌领域起到了作用，特别是对treg表达高的肿瘤患者，未来有潜力扩展到其他的瘤种。大家已经知道了卡度尼利单抗在宫颈癌中的作用，那么在其他的实体瘤中只要与Treg上调、免疫耐受相关，该药物还会有更广阔的应用前景，特别是在与其他药物或新药的联合使用，其适用范围不单纯局限于宫颈癌和胃癌。

一线PD-1 或PD-L1抑制剂联合化疗治疗胃癌耐药后，后续如何治疗又成为现在临床的一大问题。耐药一方面与血管新生相关，如胃癌患者化疗或靶向药物治疗后血管新生增加，另一方面耐药与Treg升高相关。所以针对治疗后整个免疫环境的改变、病理生理的改变，我们采用卡度尼利单抗联合康方生物自主研发的AK109（VEGFR2抑制剂），再加上标准的二线治疗药物紫杉类药物形成这样一个组合，用于一线免疫治疗失败的胃癌患者，II期研究结果显示出可控的安全性和令人鼓舞的疗效，让我们看到了非常好的前景。那么将双重免疫疗法与VEGFR-2靶向治疗相结合可能是克服免疫疗法耐药性的潜在策略。目前由张小田院长和我牵头的卡度尼利单抗联合AK109和紫杉醇对比紫杉二线治疗一线免疫化疗失败的胃癌患者的随机、对照、III期临床研究（AK109-301）进展顺利。首先希望该研究能为胃癌二线治疗带来生存获益；其次，我想这种总组合未来可能会扩展到其他的实体瘤，期望能够给其他更多的肿瘤患者也带来生存获益。

转载自：CCMTV肿瘤频道

(康方生物)