Cell丨胎儿单核吞噬细胞在先天性寨卡病毒感染中的不同功能

撰文 | 一只鱼

寨卡病毒（ZIKV） 是一种正义单链RNA病毒，可以从母体垂直传播到子宫内的胎儿，造成神经系统感染并引起先天性寨卡综合征（CZS） 。CZS是一种多器官疾病，其症状包括宫内生长受限、小头畸形、 脑钙化、脑室肿大、脑积水、皮质移位、脑回缺失等。但是胎儿的免疫细胞在先天性感染过程中的功能仍不清楚。

2024年11月11日，来自杜克-新加坡国立大学医学院的Ashley L. St. John研究团队在Cell上发表题为Differential contributions of fetal mononuclear phagocytes to Zika virus neuroinvasion versus neuroprotection during congenital infection的文章，发现寨卡病毒感染的卵黄囊内巨噬细胞前体细胞可能会迁移到胎儿体内造成胎儿大脑感染，胎儿的小胶质细胞可以抵抗寨卡病毒感染，但是原始巨噬细胞和单核细胞可以促进神经炎症，并可能可以作为潜在的治疗靶点。

研究人员首先用3种亚洲寨卡病毒和3种非洲寨卡病毒感染怀孕的母鼠 （E7.5） ，然后在E18.5时检测胎儿，发现亚洲谱系株系感染会导致胎儿重量显著降低，而非洲谱系株系感染则不会，由于寨卡病毒会导致小头畸形，他们检测了胎儿头围和大脑皮层厚度，发现亚洲和非洲株系感染都会导致头围减少和大脑皮层变薄，亚洲株系的表型更严重。接下来他们检测了感染3天后 （E10.5） 胎儿体内的病毒载量，发现亚洲谱系株系感染的胎儿体内病毒载量显著更高。并且他们发现寨卡病毒主要感染两类细胞，会造成小胶质细胞的激活和神经前体细胞的凋亡。于是他们用CSF-1R抗体来清除小胶质细胞/巨噬细胞，然后感染寨卡病毒，发现清除小胶质细胞/巨噬细胞可以保护胎儿免受病毒感染。为了研究原始巨噬细胞迁移在寨卡病毒向胎儿传播过程中的作用，他们利用另一种模型，将CX3CR1-cre+/-小鼠与ROSA-DTA+/+小鼠杂交产生缺少原始巨噬细胞的胎儿，发现被感染的神经前体细胞显著减少，而卵黄囊中被感染的细胞显著增加，说明原始巨噬细胞，即小胶质细胞前体细胞，是在卵黄囊中被感染并将寨卡病毒传染给胎儿。为了直接研究大脑中的小胶质细胞在寨卡病毒感染中的作用，他们直接进行子宫内注射寨卡病毒到胎儿大脑中，寨卡病毒注射会造成神经炎症以及神经前体细胞凋亡，而清除小胶质细胞会造成感染增加和神经炎症加剧，因此，小胶质细胞可以抑制寨卡病毒感染和神经炎症。接下来他们将Ms4a3Cre+/-小鼠与ROSA-DTA+/+小鼠杂交，后代中会有部分小鼠缺少单核细胞，发现清除单核细胞并不会影响感染清除，然而凋亡的神经前体细胞显著减少，说明单核细胞诱导的神经炎症促进神经前体细胞凋亡。接下来他们对感染的胎儿小鼠大脑进行了单细胞RNA-seq，绘制了寨卡病毒感染过程中的大脑细胞类型的神经炎症图谱。最后他们利用人类大脑类器官进行验证，发现在寨卡病毒感染过程中小胶质细胞也具有神经保护作用。

胎儿免疫细胞在先天性寨卡病毒感染中的不同功能

总的来说，这项研究揭示了胎儿的单核吞噬细胞在先天性寨卡病毒感染中的不同功能，小胶质细胞具有保护性，而原始巨噬细胞和单核细胞会促进疾病，为未来靶向这些细胞治疗先天性寨卡病毒感染提供了相关理论基础。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.028

制版人：十一

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