PC开麦，例精图治 | 强效缩瘤、长程守护，地加瑞克为前列腺癌全程化管理提供新选择

GnRH拮抗剂地加瑞克治疗2例mHSPC病例分享。

目前来说，雄激素剥夺治疗（ADT）仍是贯穿前列腺癌病程的基础治疗方案。对于转移性前列腺癌，临床上推荐以ADT为基础的联合治疗方案。山东省立医院张克勤教授分享了2例接受ADT联合治疗的前列腺癌病例。第1例患者初诊为寡转移性前列腺癌，经过地加瑞克+二代抗雄药物治疗、根治性手术，病灶逐渐缩小，PSA降至极低水平。

第2例患者初诊为有内脏转移的晚期前列腺癌，经地加瑞克+二代抗雄药物治疗，病灶快速缩小，PSA降至极低水平，IPSS评分明显降低。针对上述病例，临沂市肿瘤医院郭怀远教授和济宁医学院附属医院曹现祥教授进行点评剖析。

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病例分享

病例一：

基本信息：患者67岁，2023年4月21日初诊。

主诉：排尿困难2月余，查体发现前列腺占位5天。

既往史：糖尿病10年，血糖控制尚可，高血压年数不详，服用缬沙坦控制尚可。

家族史：无肿瘤家族史。

相关检查：

2023年4月23日，MRI提示符合前列腺癌表现，考虑膀胱、精囊腺受侵合并左侧耻骨联合受累；盆腔及双侧腹股沟区多发淋巴结，较大者考虑转移。

图1. 2023年4月23日MRI

直肠指检：前列腺Ⅲ度肿大，中央沟消失，质硬，未触及结节。

PSA：＞100ng/mL。

病理检查结果：（前列腺组织）腺泡腺癌。

全身骨显像：左侧耻骨联合、右侧股骨上端局灶性异常放射性增高。

临床诊断：寡转移性前列腺腺癌（cT4N0M1）。

治疗经过：

患者接受地加瑞克+二代抗雄药物治疗24周，随后接受腹腔镜下前列腺癌根治性切除术+盆腔淋巴结清扫，术后继续接受地加瑞克+二代抗雄药物治疗。经过2023年7月、10月2次复查，发现病灶逐渐缩小。

图2. 治疗前后的MRI结果

PSA呈持续下降状态，2024年1月17日，PSA降至＜0.006ng/mL。

图3. 治疗前后的PSA变化

病例二：

基本信息：患者79岁，2023年12月3日初诊。

主诉：排便困难3月余，查体发现前列腺占位5天。

既往史：高血压2月，陈旧性心梗。

家族史：无肿瘤家族史。

相关检查：

2023年12月4日，MRI提示符合前列腺癌累及双侧精囊腺、盆腔肿大淋巴结。

图4. 2023年12月4日MRI

直肠指检：前列腺Ⅲ度肿大，中央沟消失，质硬，直肠管腔变窄。

2023年12月8日，病理检查结果证实为前列腺腺泡腺癌。

临床诊断：有内脏转移的晚期前列腺腺癌（cT4N1M1）。

治疗经过：

患者接受地加瑞克+二代抗雄药物治疗，2024年1月MRI复查发现病灶明显缩小。

图5. 2023年12月4日、2024年1月31日MRI

在治疗期间，PSA持续下降。2024年1月31日，PSA降至0.766ng/mL。在治疗前，IPSS评分为28分；治疗后，IPSS评分降至12分。

图6. 治疗前后的PSA变化

问题思考

Q1：随着对前列腺癌发生发展机制的深入研究，新药物、新疗法也在不断涌现。请问ADT如今在前列腺癌的地位如何？

Q2：新辅助和辅助治疗被认为是前列腺癌患者全程管理中的重要环节，请问ADT在其中发挥怎样的作用？

Q3：GnRH拮抗剂地加瑞克是ADT的重要武器之一，请问其相比GnRH激动剂有哪些优势？

专家点评

点击观看郭怀远教授和曹现祥教授完整采访视频

郭怀远教授：ADT基石地位稳固，在前列腺癌全病程发挥重要作用。

ADT是前列腺癌初始全身治疗的支柱，也是贯穿前列腺癌各治疗阶段的关键临床疗法。ADT能够阻断睾丸和肾上腺的雄激素分泌途径或抑制雄激素受体的生物学功能，极大降低血清雄激素浓度，限制前列腺癌细胞生长，因此成为了前列腺癌新辅助内分泌治疗的基石。多项研究证实，ADT治疗在前列腺癌患者新辅助治疗中可以达到缩瘤降期、降低术后切缘阳性率等效果，为局晚期不可切除前列腺癌患者带来了手术治愈的希望。在前列腺癌根治术后，给予辅助ADT治疗也被证实与患者长期生存获益相关。在激素敏感性前列腺癌（HSPC）阶段延缓患者进展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是前列腺癌重要的治疗目标之一。患者进入CRPC阶段后，虽然失去了对ADT的敏感性，但目前国内外指南仍建议CRPC患者维持ADT，ADT作为基石治疗的地位仍无法取代。

ADT治疗包括手术去势、药物去势、抗雄激素类药物和抑制雄激素合成的药物，GnRH激动剂和拮抗剂是目前药物去势治疗的主要药物，二者均可有效降低PSA水平。PSA作为前列腺癌诊断和监测的关键生物标志物，其水平不仅对疾病的早期发现和持续跟踪起着至关重要的作用，而且与患者的长期生存结局紧密相连。研究证实，在前列腺癌尚未发生转移的阶段，若能将PSA控制在<0.2ng/mL，疾病进展风险可降低58%、死亡风险降低达80%。PANDA研究显示，相比GnRH激动剂，GnRH拮抗剂地加瑞克可迅速降低中国患者PSA和睾酮水平。第3天时，地加瑞克组96%的患者睾酮达到去势水平，戈舍瑞林组为0%（P<0.0001）；与戈舍瑞林组相比，地加瑞克组PSA抑制速度更快（PSA降低 22.20% vs. 8.65%）。

地加瑞克不仅能够迅速降低PSA，还可以实现长期获益。III期研究汇总分析显示，在所有患者中，地加瑞克对比GnRH激动剂的1年PSA PFS率分别为12.6%vs 9.4%（P=0.042）；在基线PSA>20 ng/mL患者中，地加瑞克对比GnRH激动剂的1年PSA PFS率分别为24.9%vs 18.2%（P=0.022）。本次分享的2例前列腺癌患者在初诊时表现出PSA高水平，均在地加瑞克联合治疗后，实现PSA迅速下降和长期稳定控制。期待在后续的随访过程中，患者带来长期生存获益的喜讯。

曹现祥教授：地加瑞克借助机制优势，可作为合并心血管疾病、骨转移、下尿路症状的前列腺患者的优选。

GnRH拮抗剂和GnRH激动剂均可导致垂体受到抑制，进而抑制雄性激素的产生导致肿瘤的消退。然而，GnRH激动剂可直接或间接刺激前列腺癌患者体内癌细胞和转移性癌细胞，造成进一步骨破坏。GnRH拮抗剂通过直接阻断机制，显著降低患者体内促卵泡激素（FSH）水平，进而避免GnRH激动剂和FSH介导的癌性骨代谢所造成的进一步骨破坏风险。在GnRH激动剂治疗初期，会出现睾酮水平短暂激增，即“闪烁”现象。该现象可诱导晚期前列腺患者临床发作，加剧骨骼疼痛、心血管并发症、膀胱出口梗阻、输尿管梗阻和脊髓压迫等临床症状。尽管GnRH激动剂联合一代抗雄药物可减少睾酮水平激增的影响，但无法完全消除“闪烁”风险。GnRH拮抗剂直接结合并阻断GnRH受体，不会引起与GnRH激动剂相关的初始睾酮激增。

对于合并心血管疾病患者来说，心血管疾病是前列腺癌患者的主要致死因素。地加瑞克较手术去势、GnRH激动剂，可明显减少坏死斑块，有利降低心血管风险。CS系列研究汇总分析发现：在已有心血管疾病的男性中，接受GnRH拮抗剂治疗的男性在开始治疗后1年内发生心脏事件的风险明显低于接受GnRH激动剂治疗的男性（风险比:0.44，P=0.002）。本次分享的第2例患者罹患陈旧性心梗，在GnRH拮抗剂联合治疗期间，未出现心血管不良事件。

FSH可上调RANK表达，诱导破骨细胞分化，加速骨吸收，甚至刺激肿瘤生长。地加瑞克能显著降低FSH水平，显著降低骨骼肌肉相关事件发生风险，对骨转移患者更具保护作用，缩瘤效果也显著优于GnRH激动剂。此外，GnRH拮抗剂不仅能更快改善患者骨痛症状，更快降低PSA，同时相较于激动剂更显著降低血清碱性磷酸酶（S-ALP）水平。在前列腺癌中，S-ALP升高往往与骨转移的进展相关。研究证实，地加瑞克联合抗雄药物治疗后，在第28天血清S-ALP值出现暂时升高，随后持续下降，并维持1年血清S-ALP不显著升高。

前列腺癌患者就诊时的最常见症状为下尿路症状（LUTS），LUTS的评估方法主要是IPSS评分。研究显示在进行治疗的12周内，地加瑞克治疗组的IPSS评分显著低于GnRH激动剂组（MD=-1.85，P=0.001），表明地加瑞克在短期内降低患者IPSS评分方面显著优于GnRH激动剂。排尿症状是LUTS中的一种，研究证实地加瑞克较GnRH激动剂更显著缓解排尿症状。在安全性方面，汇总分析也显示，地加瑞克治疗的肾/尿路相关不良事件发生率也显著低于GnRH激动剂（12% vs 18%，P<0.001）。本次分享的第2例患者在地加瑞克联合治疗后，IPSS评分得到明显下降，排尿困难得到改善，未出现肾/尿路相关不良事件，生活质量得到提升。

病例分享专家简介

张克勤教授

• 山东省立医院泌尿外科副主任医师、医学博士、硕士研究生导师

• 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会人工智能学组委员

• 中国老年医学学会泌尿外科分会委员

• 山东省医学会泌尿外科分会委员

• 山东省研究型医院协会泌尿肿瘤学分会副主任委员

• 山东省研究型医院协会泌尿外科学分会常务委员

• 山东省泌尿男生殖肿瘤委员会委员

• 山东省中西医结合委员会男科分会常委兼秘书

• 主持山东省自然科学基金两项，山东省重点研发计划、山东省医药卫生计划各一项，以第一作者或通讯作者发表SCI文章10余篇

病例点评专家简介

郭怀远教授

• 临沂市肿瘤医院泌尿外科主任 主任医师

• 国家癌症中心国家肿瘤质控中心膀胱癌质控专家委员会委员

• 山东省医师协会泌尿外科分会常务委员

• 山东省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤分会常务委员

• 山东省男科分会肿瘤分会委员

• 临沂市泌尿外科分会副主任委员

• 临沂市抗癌协会泌尿男生殖肿瘤分会副主任委员

病例点评专家简介

曹现祥教授

• 济宁医学院附属医院副主任医师，泌尿外科二病区副主任

• 山东省医学会激光医学分会委员

• 山东省研究型医院协会泌尿外科分会委员

• 山东省医师协会结石学组委员

• 擅长泌尿系统肿瘤、结石、前列腺增生等疾病的微创手术治疗

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