上海
局部遗传相关性分析是识别跨性状共享生物学机制 （shared biology across traits） 的重要工具。近期，Richard Border等人表明，遗传相关性分析的结果受到交叉性状选型交配 （cross-trait assortative mating, xAM） 的干扰，从而导致许多假阳性发现【1】。特别是他们发现，即使在没有共享生物学机制的情况下，xAM也可能引起显著的遗传相关性估计。
为解决现有局部遗传相关性方法可能存在的潜在混杂效应 （confounding effects） ，本文作者建议使用model-X knockoff方法【2】。总体思路是，通过生成knockoff基因型数据来扩展原始基因型数据。knockoff基因型数据的生成方式旨在保留原始数据中的连锁不平衡 （linkage disequilibrium, LD） 结构。因此，通过对比原始数据与knockoff数据中的遗传相关性，可以筛选出由于局部和长距离连锁不平衡导致的假阳性，从而提高识别真正局部遗传相关性的统计功效 （power） 。
2024年11月14日，The American Journal of Human Genetics在线发表了题目为Local genetic correlation via knockoffs reduces confounding due to cross-trait assortative mating的文章。该文介绍了一种局部遗传相关性分析方法——LAVA-Knock，该方法基于现有的遗传相关性方法LAVA【3】，通过生成保留局部和长距离连锁不平衡的knockoff数据来增强其分析能力，从而能够减少由于xAM引起的混杂影响（图1）。
图1：LAVA-Knock方法流程图。
作者基于交叉性状选型交配模型进行数值模拟，并对630个性状对的全基因组关联研究 （GWAS） 做数据分析，结果表明，与传统的LAVA方法相比，LAVA-Knock能极大地减少由于xAM所引起的假阳性发现（图2）。此外，作者还发现局部遗传相关性的减少与文献中报道的交叉相关性 （cross-mate phenotype correlations） 之间存在显著正相关；特别是，已知具有高交叉相关性的性状对，其局部遗传相关性的减少数量显著多于其他性状对。一些具有代表性的例子包括教育与智力、教育与饮酒量、以及注意力缺陷多动障碍与抑郁等。这些结果表明，LAVA-Knock不仅可以降低由于局部LD引起的混杂影响，还可以减少由于xAM引发长距离LD所带来的错误发现。
综上所述，LAVA-Knock方法可消除交叉性状选型交配所带来的遗传相关性偏差，为精确定位复杂疾病的遗传多效性位点提供了新的工具，有助于探索疾病的共享生物学机制。LAVA-Knock的R软件实现可以从网站https://github.com/shiyangm/LAVA-Knock下载。
哥伦比亚大学生物统计系的Iuliana Ionita-Laza教授是文章的通讯作者，上海交通大学医学院的马诗洋副研究员是本文的第一作者。合作作者是哥伦比亚大学王帆博士，加州大学洛杉矶分校Richard Border博士，Noah Zaitlen教授和西奈山医学院Joseph Buxbaum教授。
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2024.10.012
制版人：十一
参考文献
1. Border, R. et al. Cross-trait assortative mating is widespread and inflates genetic correlation estimates.Science378, 754-761 (2022).
2. He, Z. et al. GhostKnockoff inference empowers identification of putative causal variantsin genome-wide association studies.Nature Communication13, 7209 (2022).
3. Werme, J. et al. An integrated framework for local genetic correlation analysis.Nature Genetics54, 274-282 (2022).
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