综述非小细胞肺癌新兴的围手术期治疗模式

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非小细胞肺癌（NSCLC）领域围术期治疗模式的当前科学理解。

二十年来，可切除NSCLC的治疗手段主要是手术和辅助化疗。随着免疫疗法和靶向药物的引入，治疗方式正在发生根本性变化。2023年，是早期NSCLC治疗的一个“里程碑”。过去10年中，使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、一线免疫疗法和在初次诊断时使用第二代测序（NGS）进行分子分型，都已经被引入到潜在可切除肿瘤患者的临床实践中。

NSCLC具有较大的肿瘤异质性和基因组不稳定性。获得性突变也往往导致全身治疗耐药的发生。目前，组织活检仍然是NSCLC诊断、组织基因分型的“金标准”。近年来，液体活检技术成为了组织活检以外的一种重要的补充形式，是一种微创且易于重复的检测方法。得益于上述技术的进步，NSCLC患者围术期治疗也得到了长足的发展。本期内容，特别整理解读非小细胞肺癌新兴的围手术期治疗模式相关综述文章，以飨读者。

「围手术期」概念的特殊价值

可切除NSCLC围手术期概念的建立，无疑是2023年胸部肿瘤学最重要的进展。同时，得益于在如下围术期相关大型随机3期研究中（KEYNOTE-671研究——旨在评估对于可切除NSCLC患者，帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗并在术后单药辅助治疗的疗效与安全性、Checkmate-77T研究——在ⅡA（＞4cm）~ⅢB期（N2）可手术NSCLC患者中，评估新辅助纳武利尤单抗+含铂双药化疗（4周期），序贯手术和辅助纳武利尤单抗治疗（1年，NIVO组），对比新辅助安慰剂+化疗，序贯手术和安慰剂辅助治疗（PBO组）的疗效与安全性、Neotorch研究——旨在评估围手术期特瑞普利单抗联合化疗后特瑞普利单抗维持治疗，对比围手术期单纯化疗治疗可切除II/III期NSCLC的疗效和安全性）90%以上的患者能够完成至少3个周期的新辅助治疗，80%以上的患者能够接受手术，90%以上的手术为完全切除，大约70%的患者开始辅助治疗。可切除NSCLC患者的围术期治疗，展现出显著优势。

围术期治疗具有普适性，围手术期治疗兼具辅助和新辅助治疗的优势。即在实现缩瘤降期，降低手术难度并提高R0切除率的同时，兼具降低术后远期复发几率并提高生存获益的重要优势。本质上，只要策略适当，围术期治疗可在各类可切除NSCLC患者中广泛应用。同时，在耐受性方面，上述所有3期围手术期研究，均显示不良事件发生率与在晚期患者中使用化学免疫治疗所观察到的不良事件发生率相似，提示患者对于规范化围术期治疗耐受性良好。

化疗方案的选择

从实践的角度来看，一个重要的问题是在新辅助治疗中，是否应该优先选择特定的化疗药物与免疫治疗搭配。关于顺铂和卡铂之间的选择，我们已经从既往对转移性NSCLC治疗相关研究中看到，它们之间的差异很小。因此观察结果表明，在联合治疗中，铂类药物的配合药物选择可能比铂类化合物的选择更为重要。同样，所有高病理完全缓解（pCR）率的围手术期/新辅助研究中，主要使用了紫杉醇作为化疗药物。多项临床研究的结果也表明，紫杉类是免疫治疗中最活跃的铂类配合药物，其次是培美曲塞和吉西他滨。

对于潜在可切除NSCLC，初诊使用NGS检测十分必要

2023年6月，欧洲药品管理局（EMA）批准了Checkmate-816方案，使其成为欧洲首个新辅助化疗联合免疫治疗方案。随后，美国食品药品监督管理局（FDA）在10月批准了KEYNOTE-671方案，首次将围术期免疫治疗作为全球标准。尽管监管标签中未强制要求进行EGFR/ALK检测，但分子谱分析在临床上变得至关重要，特别是在评估可切除肿瘤的治疗策略时尤为显著。科学证据表明，EGFR/ALK阳性肿瘤未能从免疫治疗中显著获益，而TKI辅助疗法在EGFR突变和ALK阳性患者中，则显示出显著的长期生存优势，进一步凸显了早期分子诊断的重要性。

然而，尽管数据支持TKI疗法的独立效果，术后是否应加入化疗仍存在争议。例如，TP53突变和其他免疫耐药驱动因素的处理仍然是未解难题。对于那些肿瘤负荷（TMB）较高或具有其他驱动突变的患者，围术期免疫治疗可能成为有益选择。然而，由于数据的不确定性和技术挑战，这些领域的临床决策仍需谨慎考虑和进一步研究。

MRD检测的作用不断演变

目前的癌症治疗中，缺乏强有力的基线预测指标，使得临床对于新型疾病监测工具的需求愈加迫切。循环肿瘤DNA（ctDNA）检测作为量化微小残留病（MRD）的有力手段，已展现出巨大的潜力。然而，MRD检测的灵敏度要求远超标准ctDNA二代测序所能实现的最低变异等位基因频率（VAF）。目前已有多种灵敏度更佳的商业化ctDNA检测方法，但它们在早期NSCLC治疗中的应用尚不明确。在Checkmate-816试验中，ctDNA的清除是实现病理完全缓解（pCR）的必要条件，但是ctDNA阴性并不完全消除复发风险。

尽管MRD检测已能识别反应不足且预后较差的患者，适合于升级或变更治疗策略，但其灵敏度仍不足以支持降级治疗。在术后进行连续样本的MRD监测或手术前后的单次时间点测量，有助于更早识别预后较差的病例。目前基于全基因组测序（WGS）的肿瘤例量化方法，如MRDetect和PhasedSeq，表现出更高的灵敏度，虽然它们的应用仍面临技术挑战。但即便如此，ctDNA的突变分析仍具备进一步提高检测性能的潜力。为推动MRD检测的广泛应用，美国食品药品监督管理局（FDA）已发布详细指导方针，旨在生成有力证据以支持未来MRD检测的审批和推广应用。

总结

研究者认为，2023年标志着可切除NSCLC围术期治疗范式的确立，并确立了在初次诊断时对肿瘤进行常规分子检测的必要性理念。这一进展得益于多项随机三期临床试验提供的高质量证据，展示了一致的获益结果，并消除了临床对于围术期治疗的顾虑。随着系统治疗应用范围的扩大，特别是在TNM（第八版）分期的I期肿瘤患者中，未来的研究将进一步推动治疗的变革。同时，围术期化免疫治疗的进步拓宽了可切除病变的范围和分期限制，对临床治疗收益显著。

未来的发展方向还包括，进一步优化术前治疗方案，并根据新辅助治疗的效果进行术后管理的精细调整。当前的研究表明，pCR与预后密切相关，达到pCR的患者预后优异，而未能达到pCR的患者则可能需要更为积极的术后治疗，如化疗或下一代免疫治疗药物。这些药物包括TIGIT、LAG3抑制剂、抗体偶联药物、多特异性抗体、细胞治疗和个性化新抗原疫苗等，以期为患者提供更为有效的治疗选择。

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参考文献：

[1]Christopoulos P. The emerging perioperative treatment paradigm for non-small cell lung cancer: a narrative review. Chin Clin Oncol. 2024;13(1):12. doi:10.21037/cco-23-137

审批编号 CN-146994，过期日期 2024-12-7

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