透皮扩散体外释放度研究技术要点及评价要求

透皮制剂是指经皮肤表面给药，使药物以恒定速度或接近恒定速度通过皮肤，吸收进入体循环后发挥局部或全身治疗作用的剂型，主要包括贴剂、软膏、硬膏、涂剂、洗剂、膜剂、气雾剂等。由于药物不经过胃肠道，所以透皮给药系统具有避免消化道内酸碱度及转运酶等影响的优点，同时避免了肝脏的首过效应，保证药效浓度的同时控制了给药速度，从而可以维持恒定的血药浓度，降低给药频率，从而改善患者的适应性，具有良好的应用前景。

透皮制剂扩散体外释放度是透皮制剂药学研究和质量研究关键质量属性，是各国监管机构审评核查关键要点，是透皮制剂开发过程中的技术难点，山东大学淄博生物医药研究院专业团队开展透皮制剂体外释放度整体质量研究技术服务，完成多个透皮制剂项目的药学研究和CDE发补补充研究工作。

一、透皮制剂仿制药体外释放度的要求

　　由于透皮制剂的体外释放方法可能并未对体内性能进行模拟，因此，释放度方法只是作为质控方法，以确保上市销售的产品与关键临床批产品一致、上市销售的产品在货架期内释放度合格。

　　透皮制剂常用的释放度方法为桨碟法、转筒法和往复支架法，每个品种具体的方法可以参考FDA溶出度数据库中相应的品种的方法或者美国药典（USP）中相应品种的方法。

　　为描绘释放曲线，每批通常要求最少提供12个单位（对于常规放行，可以接受不少于6个单位）的样品。对于透皮贴剂仿制药的释放度限度，应基于BE批、注册批（稳定性批）等批次的结果合理制定。

二、透皮制剂体外释放度相关指导原则和法规要求

国家药品监督管理局药品审评中心于2020年发布了《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则》（试行），对透皮贴剂的质量与特性要求作了详细规定，其中着重讨论了特性质量研究，包括体外释放、体外透皮、体外黏附性能等。体外透皮试验是为了模拟药品在生理条件下的透皮过程，以部分地反映药品的质量与临床治疗的有效性，目前主流方法为Franz垂直扩散池法。

《皮肤外用仿制药研究技术指导原则》（试行）确立了皮肤外用制剂的关键质量属性：外观、混悬药物的晶型、粒度分布、液滴粒径、流变特性、pH值、黏度、含量均匀度、微生物限度、有关物质、抑菌剂含量及抗氧剂含量、无菌以及体外释放试验和体外透皮试验。体外透皮试验的设计目的是模拟外用药物在生理条件下的透皮过程，以反映外用制剂的质量。

三、透皮制剂体外释放度研究技术要点及评价要求：

1、IVRT（体外释放试验） 外用药物在体外局部释放的程度和速度是制剂性能的综合体现，应提供体外释放试验方法的系统的研究及验证资料，并在此基础上对仿制药与参比制剂进行体外释放度对比研究。（NMPA：新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求（征求意见稿））。

下表汇总了各国法规对IVRT的评价要求。总体而言，各国对试验过程的要求很多都是相同的，评价标准则不同，中国的评价标准在18年征求意见稿时与FDA一致，试行版则只提及参考FDA、EMA、PMDA，欧盟和日本的评价标准与FDA也不一致。

2、IVPT（体外透皮试验）体外透皮试验的设计目的是模拟外用药物在生理条件下的透皮过程，以反映外用制剂的质量；是采用特定的研究方法，动态地测量皮肤给药后一定时间内药物透过皮肤的速度和药物的量，以测定药物透过皮肤的真实生理效果。（NMPA：《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》、《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求（征求意见稿）》）。

下表汇总了各国法规对IVRT的评价要求。总体而言，各国对该试验过程的要求是不一样的，中国的评价标准在18年征求意见稿时与日本一致，试行版则只提及参考FDA、EMA、PMDA，欧盟与FDA相比试验过程要求上大体一致，但在样本量和评价标准上也不一致。

透皮制剂关键质量属性评价之

透皮扩散体外释放度研究技术要点及评价要求

透皮制剂是指经皮肤表面给药，使药物以恒定速度或接近恒定速度通过皮肤，吸收进入体循环后发挥局部或全身治疗作用的剂型，主要包括贴剂、软膏、硬膏、涂剂、洗剂、膜剂、气雾剂等。由于药物不经过胃肠道，所以透皮给药系统具有避免消化道内酸碱度及转运酶等影响的优点，同时避免了肝脏的首过效应，保证药效浓度的同时控制了给药速度，从而可以维持恒定的血药浓度，降低给药频率，从而改善患者的适应性，具有良好的应用前景。

透皮制剂扩散体外释放度是透皮制剂药学研究和质量研究关键质量属性，是各国监管机构审评核查关键要点，是透皮制剂开发过程中的技术难点，山东大学淄博生物医药研究院专业团队开展透皮制剂体外释放度整体质量研究技术服务，完成多个透皮制剂项目的药学研究和CDE发补补充研究工作。

一、透皮制剂仿制药体外释放度的要求

　　由于透皮制剂的体外释放方法可能并未对体内性能进行模拟，因此，释放度方法只是作为质控方法，以确保上市销售的产品与关键临床批产品一致、上市销售的产品在货架期内释放度合格。

　　透皮制剂常用的释放度方法为桨碟法、转筒法和往复支架法，每个品种具体的方法可以参考FDA溶出度数据库中相应的品种的方法或者美国药典（USP）中相应品种的方法。

　　为描绘释放曲线，每批通常要求最少提供12个单位（对于常规放行，可以接受不少于6个单位）的样品。对于透皮贴剂仿制药的释放度限度，应基于BE批、注册批（稳定性批）等批次的结果合理制定。

二、透皮制剂体外释放度相关指导原则和法规要求

国家药品监督管理局药品审评中心于2020年发布了《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则》（试行），对透皮贴剂的质量与特性要求作了详细规定，其中着重讨论了特性质量研究，包括体外释放、体外透皮、体外黏附性能等。体外透皮试验是为了模拟药品在生理条件下的透皮过程，以部分地反映药品的质量与临床治疗的有效性，目前主流方法为Franz垂直扩散池法。

《皮肤外用仿制药研究技术指导原则》（试行）确立了皮肤外用制剂的关键质量属性：外观、混悬药物的晶型、粒度分布、液滴粒径、流变特性、pH值、黏度、含量均匀度、微生物限度、有关物质、抑菌剂含量及抗氧剂含量、无菌以及体外释放试验和体外透皮试验。体外透皮试验的设计目的是模拟外用药物在生理条件下的透皮过程，以反映外用制剂的质量。

三、透皮制剂体外释放度研究技术要点及评价要求：

1、IVRT（体外释放试验） 外用药物在体外局部释放的程度和速度是制剂性能的综合体现，应提供体外释放试验方法的系统的研究及验证资料，并在此基础上对仿制药与参比制剂进行体外释放度对比研究。（NMPA：新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求（征求意见稿））。

下表汇总了各国法规对IVRT的评价要求。总体而言，各国对试验过程的要求很多都是相同的，评价标准则不同，中国的评价标准在18年征求意见稿时与FDA一致，试行版则只提及参考FDA、EMA、PMDA，欧盟和日本的评价标准与FDA也不一致。

2、IVPT（体外透皮试验）体外透皮试验的设计目的是模拟外用药物在生理条件下的透皮过程，以反映外用制剂的质量；是采用特定的研究方法，动态地测量皮肤给药后一定时间内药物透过皮肤的速度和药物的量，以测定药物透过皮肤的真实生理效果。（NMPA：《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》、《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求（征求意见稿）》）。

下表汇总了各国法规对IVRT的评价要求。总体而言，各国对该试验过程的要求是不一样的，中国的评价标准在18年征求意见稿时与日本一致，试行版则只提及参考FDA、EMA、PMDA，欧盟与FDA相比试验过程要求上大体一致，但在样本量和评价标准上也不一致。