ADC旅程：40年发展的经验教训

抗体药物偶联物（ADC）是肿瘤学中发展最快的治疗方式之一，目前已有11种ADC获得FDA批准，210多种正在临床试验中进行测试。40多年来，ADC的临床发展增强了我们对这类治疗药物多方面作用机制的理解。

看11月份的一篇综述，讨论了ADC的毒性、功效、稳定性、分布和命运的关键见解。强调了与临床优化、合理测序策略的开发和预测性生物标志物的鉴定相关的持续挑战。

ADC的开发和利用使多种癌症类型的预后得到相应的改善。与此同时，ADC在肿瘤学中的兴起也带来了一些挑战，包括预测活性，使用顺序，以及降低副作用，这些副作用往往与它们所携带的细胞毒性分子相似。

这篇综述回顾了ADC领域40年来的发展，深入探讨了这些复杂疗法的作用机制，以及迄今为止在该领域观察到的许多成就和失败背后的原因。

主要内容

1、四十年来ADC的发展趋势突出了方法的多样性和明显突出的有效载荷类别

在不同的时间段内，某些类型的有效载荷（细胞毒物）特别突出。例如：1980年代：长春花碱类和DNA损伤剂是主要的有效载荷。

• 1990年代：卡利霉素（Calicheamicin）ADCs的出现。

• 2015-2020年：吡咯并苯并二噁嗪（PBD）成为主导。

• 近期：喜树碱（Camptothecin）ADCs成为进入临床开发的主要ADCs。

随着时间的推移，ADCs的有效载荷从最初的长春花碱和DNA损伤剂，发展到卡利霉素、奥瑞斯坦（auristatin）和美登素（maytansinoid），再到PBD，以及现在的喜树碱ADCs。这种演变反映了对更有效、更稳定和更具选择性有效载荷的追求。

2、不同类别的抗体-药物偶联物（ADCs）的最大耐受剂量（MTDs）、推荐的二期临床剂量（RP2Ds）、最大给药剂量（MADs）或剂量扩展剂量

1. Auristatin ADCs（奥瑞斯坦ADCs）：奥瑞斯坦类化合物作为有效载荷，例如Monomethyl auristatin E (MMAE) 和Monomethyl auristatin F (MMAF)。

2. Maytansinoid ADCs（美登素ADCs）：美登素类化合物作为有效载荷，例如DM1和DM4。

3. PBD ADCs（吡咯并苯并二噁嗪ADCs）使用吡咯并苯并二噁嗪（PBD）作为有效载荷，这是一种高度活跃的DNA结合剂。

4. Camptothecin ADCs（喜树碱ADCs）：喜树碱衍生物作为有效载荷，例如SN38和exatecan。

通过将ADCs的剂量根据它们携带的细胞毒素含量进行标准化，可以更公平地比较不同ADCs的剂量强度，因为不同的ADC可能有不同的药物-抗体比率（DAR）。

图中比较了不同ADCs的标准化剂量与它们对应的小分子化疗药物的剂量，以评估ADCs是否能够通过靶向递送提高药物的最大耐受剂量。通过比较ADCs的剂量与它们的疗效和毒性，可以更好地理解剂量与治疗效果之间的关系，以及如何平衡疗效和安全性。这些数据对于临床开发ADCs具有重要意义，可以帮助确定合适的剂量，以在确保疗效的同时最小化毒性。

3、ADC的稳定性和不稳定性

稳定性高的ADC可以确保药物在到达肿瘤之前不会过早释放，减少非靶向组织的毒性。通过改进linker设计和偶联技术，如位点特异性偶联，可以提高ADC的稳定性。

不稳定性可能导致药物在非肿瘤组织中的分布增加，增加毒性风险，同时可能降低疗效。

4、给药后ADC的分布

ADC通过抗体部分特异性地靶向肿瘤细胞，这是其设计的主要目的。然而，只有一小部分ADC（通常小于1%）实际上能够到达肿瘤并发挥预期的疗效。大多数ADC（通常超过99%）被正常组织摄取，这导致了非肿瘤组织的分布和清除。无论是在肿瘤还是非肿瘤组织中，ADCs被代谢后释放出有效载荷（payload），这些有效载荷进一步在体内重新分布。由于linker的不稳定性，一些ADCs在血液循环中直接释放出自由有效载荷，或者形成与白蛋白结合的复合物。释放出的有效载荷及其代谢物通过常规的小分子药物消除途径被清除。

5、ADC和释放的有效载荷的药代动力学（PK）

通过具体的药代动力学曲线，比较ADC给药后总抗体和释放的有效载荷的浓度随时间的变化，通常，ADC的半衰期以天为单位，在体内停留的时间较长。

释放的有效载荷在体内的浓度随时间的变化。这些曲线强调了ADC作为有效载荷的“储库”，能够在较长时间内维持有效载荷的浓度。

作为对比，展示了小分子化疗药物在体内的浓度随时间的变化。小分子化疗药物的半衰期通常以小时为单位，远短于ADC。

ADC不仅通过直接靶向肿瘤细胞发挥作用，而且通过在正常组织中的代谢和有效载荷的释放，对肿瘤产生间接影响。此外，ADCs的这种作用方式也解释了它们的一些副作用，因为大部分ADC被正常组织摄取并代谢。这种复杂的体内行为对于ADC的设计、优化和临床应用具有重要意义。

6、Representation of the fate of ADCs and their components.

On-target on-tumor cellular uptake：ADCs通过特异性抗体靶向肿瘤细胞，并被内化，释放药物有效载荷。

On-target off-tumor cellular uptake：ADCs也可能被正常组织中的靶向抗原捕获，导致非肿瘤组织的摄取。

6、ADC发展中的主要挑战和潜在的解决方案

许多ADC的毒性与它们携带的化疗药物相似，导致患者耐受性差。优化剂量和给药计划、开发毒性生物标志物、实施远程监测工具和提高对特定毒性的早期识别监测。

小结

40年的临床发展已经将ADC从一种假设的治疗方式转变为一种既定的和迅速扩展的策略，以治疗每种类型的癌症。除了帮助实现这类药物的巨大潜力之外，过去四十年一直是揭示ADC作用机制复杂性的关键。更好地了解注射ADC的是如何产生毒性和抗癌活性的，有望为下一代ADC的开发提供信息，包括那些已建立和/或创新格式的ADC。

The “magic bullet” concept of a drug that can selectively kill tumor cells meanwhile sparing normal cells remains the ultimate goal: to get there, we will have to embrace the failures as much as the successes in the field and keep striving to pursue the right balance in each of the intricate yet fascinating pharmacologic features of ADCs.

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参考文献：

Colombo R, Tarantino P, Rich JR, LoRusso PM, de Vries EGE. The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development. Cancer Discov. 2024;14(11):2089-2108. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0708.

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