Nature子刊：乳酸太毒了！导致耗竭T细胞功能障碍，促进肿瘤免疫逃逸

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

CD8+T细胞是抗肿瘤免疫的关键介质，但在肿瘤微环境（TME）中的T细胞受体（TCR）持续刺激后，CD8+T细胞会进入功能失调状态，也就是所谓的T细胞耗竭（T cell exhaustion），从而导致肿瘤免疫逃逸。耗竭的T细胞（Tex）的特征是自我更新能力下降，效应细胞因子（例如IL-2、TNF）的产生下调，而共抑制分子（例如PD-1、CTLA-4、TIM3和LAG3）的产生上调。

虽然持续的TCR刺激可能是T细胞耗竭的主要驱动因素，但肿瘤微环境（TME）中的代谢压力，也可促进Tex细胞的功能障碍。癌细胞的快速分裂导致氧气供应不足，造成肿瘤微环境缺氧，会促进T细胞耗竭。癌细胞会分泌大量代谢副产物，其中乳酸是肿瘤微环境中最丰富的代谢产物之一，其会导致细胞外pH下降，从而抑制T细胞功能。

因此，理解肿瘤浸润的CD8+Tex细胞功能障碍的代谢驱动因素，对于推动癌症治疗的发展至关重要。

2024年11月8日，匹茨堡大学的研究人员在 Nature 子刊Nature Immunology上发表了题为：Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism 的研究论文。

该研究发现，耗竭的T细胞（Tex）高表达溶质载体（SLC）蛋白MCT11，促进其对乳酸的摄取，阻断MCT11，能够重振耗竭的T细胞。在多种肿瘤小鼠模型中，MCT11单克隆抗体能够抑制肿瘤生长，且与抗PD-1单抗联合使用时，能够发挥协同作用，更好地抑制肿瘤生长，提高完全缓解率。

虽然细胞外环境中丰富的代谢物很重要，但细胞需要转运蛋白通过质膜交换大多数代谢物。代谢物转运体充当代谢的“守门人”，使细胞能够与环境交换代谢物。

溶质载体（solute carrier，SLC）超家族成员在将多种代谢物运输到细胞器或细胞内外方面发挥着关键作用。SLC在塑造肿瘤微环境（TME）的代谢格局方面至关重要，因为癌细胞利用这些转运蛋白分泌可抑制抗肿瘤免疫的代谢产物。SLC在癌细胞中的表达使其能够在必需代谢产物方面胜过免疫细胞。

然而，哪些SLC在肿瘤浸润的CD8+T细胞亚群中表达，这些SLC如何影响这些细胞的代谢，以及SLC的表达是否影响CD8+T细胞的耗竭，仍未得到充分研究。

在这项最新研究中，研究团队发现，肿瘤浸润的Tex细胞特异性的高度上调了Slc16a11基因的表达，而Slc16a11基因编码溶质载体蛋白MCT11，使得肿瘤浸润时对单羧酸（例如乳酸）的摄取增加。

慢性TCR刺激可上调MCT11的表达，而低氧暴露可促进更高水平且持续的MCT11表达，这依赖于缺氧诱导因子Hif1α。在内源性T细胞中条件性敲除MCT11，可降低Tex细胞对乳酸的摄取，并改善其效应功能。考虑到在T细胞中敲除MCT11的影响，研究团队使用单克隆抗体来阻断MCT11，结果显示，其能够特异性减少Tex细胞对乳酸的摄取，并抑制肿瘤生长，而与免疫检查点抑制剂抗PD-1单抗联合使用时，能够产生协同作用，进一步增强治疗效果。

研究团队表示，如果说导致T细胞衰竭的共抑制受体是“汽车的刹车”，那么乳酸就像是“劣质汽油”，阻碍了汽车的性能。通过阻断MCT11来阻止T细胞获取乳酸，就像是阻止汽车添加劣质汽油，从而帮助提高其性能。阻断了MCT11的T细胞，其共抑制受体的表达并没有差异，这些T细胞仍处于耗竭状态，但它们表现为功能性T细胞。

由于MCT11几乎只在耗竭的T细胞（Tex）中表达，而这些细胞集中在肿瘤微环境中，这意味着靶向MCT11的药物可能比传统的免疫检查点阻断疗法（作用于全身的T细胞）的副作用更少。因此，MCT11是一个有吸引力的癌症治疗新靶点。

最后，研究团队表示，这项研究非常令人兴奋，证明了靶向T细胞与环境中的代谢物相互作用可以促进更好的癌症治疗结局。这为探索如何在免疫细胞中寻找治疗癌症等疾病的其他靶点打开了大门。

2023年12月20日，同济大学医学院/附属东方医院袁健教授课题组（副教授陈玉平和博士后吴锦欢为论文第一作者）在Cell期刊发表了题为：Metabolic Regulation of Homologous Recombination Repair by MRE11 Lactylation 的研究论文。

该研究发现，在肿瘤细胞代谢中所产生的大量乳酸，成为肿瘤细胞的“帮凶”，帮助肿瘤细胞躲避化疗药物的杀伤，从而导致化疗耐药。该研究进一步揭示了蛋白乳酸化修饰链接肿瘤代谢与DNA损伤修复的关键分子机制，进而提供了潜在的肿瘤治疗靶点与策略。

这项研究揭示了细胞代谢与同源重组修复之间的关键分子链接及生物学基础并且为靶向DNA修复克服肿瘤耐药提供了新的理论基础和潜在靶点。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41590-024-01999-3

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(23)01276-X