上海
胃癌作为我国常见的恶性肿瘤之一，对我国疾病负担造成了沉重的负担。幽门螺旋杆菌感染作为胃癌的主要危险因素，其防治策略一直是健康领域的关注重点。然而，仅1%-3%的幽门螺旋杆菌感染患者最终发展成为胃癌，并且研究发现胃癌患者胃内菌群结构失衡，这表示极可能存在其他致病菌参与胃癌演变的过程。
近日，香港中文大学于君教授与黄子隽助理教授受邀在Cancer Discovery发表评述文章Redefining the Gastric Microbes in Promoting Gastric Tumorigenesis: The Rise of Non-H. pylori Microbiome，介绍团队多年来针对胃癌领域的相关研究，深入剖析非幽门螺杆菌微生物对胃癌发生发展所造成的密切影响，并进一步探讨由此带来的潜在临床意义。
胃癌非幽门螺旋杆菌微生物失调——模式重塑
团队最初发现胃癌患者胃黏膜组织中富含包括咽峡炎链球菌在内的5种口腔病原体 (Gut 2018) 。并且进一步分析发现，这些口腔病原体丰度与患者炎症-胃黏膜萎缩及肠上皮化生 （癌前病变） 相关 (Gut 2020) 。由此推测这些病原体可能参与了胃癌发生发展的过程。其中，咽峡炎链球菌在胃炎及肠上皮化生患者中明显增多，并且是胃癌患者胃黏膜内丰度最高的细菌。团队于2024年发表于Cell的文章中进一步证实，动物实验证实咽峡炎链球菌可定植于小鼠胃内，两周短期感染可以引起小鼠急性胃炎，并随着感染时间的延长引起慢性胃炎、胃腺體萎縮、粘液化生和异形增生等病理改变。该细菌在小鼠胃癌模型中表现出促癌的能力。进一步的机制研究表明，咽峡炎链球菌通过其表面蛋白TMPC直接与胃上皮细胞受体Annexin A2结合，激活下游丝裂原活化蛋白激酶促癌信号通路而促进胃癌前病变和胃癌的发生发展，另外咽峡炎链球菌破坏胃上皮细胞间的紧密连接，从而导致胃粘膜屏障受损。这项研究首次确定了除幽门螺杆菌外的胃微生物如何促进胃炎-癌前病变-胃癌这一过程的转变，这为我们将来理解胃癌的发生机制提供了全新的视角。
虽然有所发现，但目前我们对非幽门螺杆菌微生物仍有待进一步研究。除了细菌，胃内其他微生物成分如真菌、古菌和病毒 （Epstein-Barr 病毒感染除外） 对胃癌影响的相关研究相对较少。由于胃粘膜中的微生物丰度低、非细菌微生物的高质量参考基因组尚不完善，使得胃内微生物组成相关研究面临诸多挑战。因此，要想更深入全面地理解非细菌微生物与胃癌演变的潜在因果关系，测序技术的提升与临床前研究二者不可或缺。
随着新证据的不断增加，胃癌是一种多微生物疾病，而非仅由幽门螺杆菌引起的单细菌疾病，我们需要重新审视关于胃癌发生的观念。如图1所示，尽管幽门螺杆菌是诱发胃炎及中和胃酸的早期重要因素，但随着疾病演变至癌前或胃癌阶段，幽门螺杆菌感染减少，其他的微生物如咽峡炎链球菌会持续发挥作用，促进胃癌前病变和胃癌的发生发展。但是，这个过程尚值得深入深究。首先，目前大部分的研究都依赖于胃腔或胃黏膜组织中16S rRNA序列的细菌检测，目前尚缺乏宏基因组测序技术诠释胃微生物在强酸性胃内环境中的总体定植状况。其次，需进一步剖析活的胃癌相关微生物，以解释菌株毒力差异性导致胃黏膜产生的不同病理变化。再者，需要进一步揭示幽门螺杆菌与其他致病菌之间的相互作用，因为致病菌相互之间常交织形成互作网络，从而诱发炎症与癌症。深入的机制研究对于阐明非幽门螺杆菌微生物促胃癌的发生原理必不可少。Cell文章中对咽峡炎链球菌TMPC-宿主膜蛋白Annexin A2之间的直接作用只是部分机制研究，因为微生物还可以分泌毒素、代谢物和多糖等物质，无数的宿主细胞 （如肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞等） 都可能成为这些代谢物的潜在目标，参与调节肿瘤的发生发展。
胃癌非幽门螺旋杆菌微生物失调——临床转化意义
该评述文章随后针对非幽门螺杆菌微生物所致的胃癌深度研究可能带来的潜在临床意义进行了多角度的阐述，包括：1）非幽门螺旋杆菌微生物—-作为胃癌的监测指标？2）治疗非幽门螺杆菌以预防胃癌—-重新审视治疗方针？3）抗口腔病原体—-预防胃癌的策略？4）非幽门螺旋杆菌微生物—-调节胃癌治疗效果？
总而言之，目前胃癌领域内的研究证实了非幽门螺杆菌微生物在胃癌发病机制中发挥着重要且多方面的作用。随着对非幽门螺杆菌微生物的深入了解，我们也将拥有更多的机会去尝试把这些研究结果进行临床转化，如作为胃癌诊断/预后相关的标志物以期达到预防和治疗胃癌的效果。
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0835
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