打破复发后顽固性耐药僵局，多发性骨髓瘤创新药物亮相进博会

摘要：不确定性、对复发的恐惧以及由此导致的治疗方案的减少，都会给患者造成极大的精神负担。

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病。作为第二常见的血液系统恶性肿瘤，全球每年约有超过18万例患者被诊断出患有多发性骨髓瘤。根据全球癌症观察站（GCO）发布的MM流行病学数据显示，2022年，中国约有30300例新发病例和18662例死亡病例。其常见症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即“CRAB”症状：血钙增高、肾功能损害、贫血、骨病及继发淀粉样变性等相关表现，导致骨髓衰竭、骨质破坏、高钙血症、贫血、感染、肾衰竭和神经系统症状，威胁患者的长期生存。

目前, 尽管在以蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体等为主的新药时代下，MM患者的生存期得到了显著的提高，但复发与进展仍不可避免，复发后对后续治疗的反应持续时间越来越短，最终出现顽固性耐药。

如今，此类患者迎来了治疗的新选择——辉瑞在第7届中国国际进口博览会期间展出了针对多发性骨髓瘤的创新药物——一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD3的双特异性抗体埃纳妥单抗。

不可避免的复发带来极大精神压力

“多发性骨髓瘤目前仍无法治愈，患者复发风险很高。而且随着复发次数的增多，患者的治疗反应和生存预后也随之下降，特别是复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM），由于耐药性，此类患者在疾病进展时治疗选择有限，采用现有常规方案治疗总生存期往往不足一年。”中国临床肿瘤学会监事会监事长、哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军说。

在RRMM中，三重难治性多发性骨髓瘤（TCR MM）是目前治疗的难点。“三重难治”是指患者至少对一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种抗CD38单抗治疗无效，进展到该阶段后患者的治疗反应和生存预后也随之下降。

“对于RRMM患者，不确定性、对复发的恐惧以及由此导致的治疗方案的减少，都会给患者造成极大的精神负担。约四分之一的患者经历过严重的心理问题，迫切需要能够延长总体生存期并维持其生活质量的治疗方法。”上海市第四人民医院血液科主任傅卫军直言。

新药带来中位无进展生存期延长

谈及创新疗法的临床进展，上海交通大学医学院附属仁济医院血液科主任侯健介绍，靶向免疫疗法开启了MM治疗的变革时代。其中，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、双特异性抗体是最为前沿的疗法。

“这些T细胞免疫疗法正在快速发展，以解决MM治疗领域中未满足的需求，特别是针对复发/难治性多发性骨髓瘤患者。以BCMA/CD3双特异性抗体为例，其设计独特的双重特异性使这类药物可同时与多发性骨髓瘤细胞上的BCMA和T细胞上的CD3相结合，激活患者自身的免疫系统，摧毁骨髓瘤细胞。”

侯健解释，BCMA（B细胞成熟抗原），也称为 TNFRSF17，是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的跨膜糖蛋白成员，主要在浆细胞和成熟B淋巴细胞中表达，是MM细胞系上最具选择性表达的细胞表面受体。其表达量在MM疾病进程中逐步递增，且由于其肿瘤内脱靶不良反应风险较低，目前已经成为MM免疫治疗策略较为安全的理想靶点。

此次进博会辉瑞展出的埃纳妥单抗，就是一种BCMA和CD3的双特异性抗体，它能与骨髓瘤细胞上的BCMA和T细胞上的CD3结合，激活T细胞杀死骨髓瘤细胞。2023年8月，该药获得美国食品药品管理局（FDA）加速批准上市，用于治疗既往接受过至少四线治疗（包括1种蛋白酶体抑制剂、1种免疫调节剂和1种抗CD38单克隆抗体）的RRMM成人患者。目前，该产品已在包括美国、日本、欧洲在内的多个国家和地区上市。

在2024年欧洲血液学协会（EHA）年会期间公布的II期临床研究MagnetisMM-3数据显示，埃纳妥单抗治疗既往接受过多线治疗的三重难治性RRMM患者的中位总生存期（OS）为24.6个月，中位无进展生存期（PFS）为17.2个月，实现了较高的缓解深度和持久的疗效。傅卫军表示，在BCMA双特异性抗体中，埃纳妥单抗的中位无进展生存期目前是最长的，MagnetisMM-3的最新研究结果支持了该药物在RRMM治疗中已经显示出的临床获益，有望为全球MM患者带来新希望。“同时，它在治疗稳定后可两周一次的给药优势也会给经历长期治疗的患者带来更轻松的体验。”

“在血液肿瘤治疗领域，我们希望通过创新突破持续丰富产品线，解决更多血液肿瘤治疗中的临床未被满足的需求，为患者带去更多生存获益和更多治愈机会。”辉瑞中国医院急症及血液与罕见病事业部总经理李进晖透露，2024年1月，埃纳妥单抗上市申请获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理，并纳入优先审评审批程序。这一变革性疗法有望进一步满足我国血液肿瘤患者的迫切需求。