未来药物靶点：胆碱能神经递质在精神分裂症症状中的作用

胆碱能神经递质是精神分裂症中一个被忽视的靶点，它对我们的生存至关重要。它有助于肌肉运动、眼部功能、肠胃蠕动、体温调节和认知能力。几十年前，科学家们就认识到胆碱能神经递质是精神分裂症患者的潜在治疗靶点。但除了控制锥体外系副作用外，药物开发人员一直未能挖掘它的潜力。

尽管使用抗精神病药物治疗精神分裂症已经创造了奇迹，但其有效性主要依赖于阻断多巴胺能神经递质。精神分裂症的另一个靶点——胆碱能神经病理学，为靶向各种其他受体打开了大门。

了解毒蕈碱受体特定亚型的作用，以及胆碱能神经递质在调节多巴胺能和（γ-氨基丁酸）GABA功能中的关键作用，可以解释胆碱能神经递质在精神分裂症治疗中的重要性。

精神分裂症中的胆碱能神经递质

胆碱能神经递质有两种亚型：烟碱受体和毒蕈碱受体。烟碱受体在精神分裂症中肯定会发挥作用。但有证据表明，毒蕈碱受体是一个独特的品种。中枢神经系统中的毒蕈碱受体刺激和抑制途径会通过特定脑区的投射影响多巴胺能和5-羟色胺能神经传递。

毒蕈碱类和烟碱类胆碱能受体也各不相同。研究人员发现了五种毒蕈碱受体亚型，分别称为M1至M5。同样，烟碱受体亚型包括N1和N2，其中N1存在于骨骼肌中，N2存在于中枢和周围神经系统中。

中枢胆碱能神经递质在精神分裂症中的作用依赖于多种证据：

• 多项尸检研究和一项针对精神分裂症患者的神经影像学研究显示，毒蕈碱受体的表达减少。

• 精神分裂症患者的脑组织显示，与未患精神分裂症的人相比，α-4β-2烟碱类药物表epibatidine的结合率增加了。

• 研究人员发现，α-7烟碱受体与精神分裂症患者的感觉门控（忽略无关感觉输入的能力）缺陷有关，这是精神分裂症的一个特征。精神分裂症患者体内一种特定的α-7烟碱受体剪接变体水平的降低和编码这种受体的mRNA表达的减少，进一步证实了这种关系。

胆碱能病理生理学的药理学证据

20世纪40年代，尽管许多人都在思考胆碱能药物的潜力，但令人失望的初步结果以及对特定受体在大脑中的细微作用缺乏了解，阻碍了研究的进展。20世纪 90年代末和21世纪初，人们对毒蕈碱受体的研究重新燃起了兴趣。研究重点是毒蕈碱受体表达不足的小鼠。研究人员还注意到，毒蕈碱受体对多巴胺释放的影响因大脑区域和毒蕈碱受体亚型而异。

这些研究还表明，毒蕈碱受体在调节大脑特定区域的多巴胺释放方面发挥着重要作用。例如，在纹状体中，抑制M3受体会抑制多巴胺的输出。与此相反，抑制 M4多巴胺受体则会促进多巴胺能神经传递。

尼古丁与精神分裂症之间的毒性关系

流行病学证据也强调了胆碱能神经传递在精神分裂症病理生理学中的关键作用。多年前，研究人员就发现精神病与吸烟之间存在密切联系。根据一项荟萃分析，首次发作的精神病患者中有一半以上（58.9%）经常吸烟。尼古丁暴露可能会改善认知和阴性症状，这似乎会强化精神分裂症患者的烟草使用。与这一假设相一致的是，吸烟的精神分裂症患者比其他吸烟者吸得更深、时间更长。

从药理学角度来看，尼古丁会激活烟碱乙酰胆碱受体。这会刺激神经元释放神经递质进入特定的大脑区域，如中边缘通路。神经元通过腹侧被盖区投射到凹凸核、杏仁核和海马，传递多巴胺能信号。中边缘通路介导的奖赏回路涉及成瘾行为和情绪失调障碍。

除了多巴胺和多巴胺能途径外，尼古丁还能调节其他多种神经递质的释放，包括谷氨酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、类阿片、乙酰胆碱和γ-氨基丁酸。

短效胆碱能激动剂尼古丁可能改善抗精神病药物的锥体外系症状。暴露于尼古丁有助于通过增加中边缘通路中的多巴胺水平来缓解抗精神病药物的锥体外系症状。

因此，多巴胺能活动的增加可能会拮抗抗精神病药物的作用，从而有可能增加阳性症状。这与一项研究高度吻合，该研究发现，与其他吸烟者相比，精神分裂症吸烟者的阳性症状发生率更高。

不过，这项研究中的重度吸烟者的阴性症状评分也较低。研究结果表明，胆碱能通路在解决阴性症状方面也具有潜在作用。

槟榔

通过一种不同的胆碱能激动剂--槟榔中的一种精神活性生物碱槟榔碱（主要作用于 M1 和 M3 受体），确定了胆碱能神经递质在精神分裂症治疗中的进一步药理学证据。对使用槟榔和不使用槟榔的精神分裂症患者进行的横断面研究显示，使用槟榔的精神分裂症患者在PANSS阳性和阴性分量表上的得分都较低。研究人员发现，服用槟榔对迟发性运动障碍或锥体外系症状的严重程度没有明显影响。

尽管胆碱能药物仍然是精神分裂症的重要药理靶点，但值得注意的是，香烟和烟草的使用是导致精神分裂症患者死亡率过高的重要原因之一。因此，戒烟是改善整体健康和延长寿命的一个重要目标。同样，使用槟榔会形成致癌的亚硝胺，是导致口腔癌的主要危险因素。尽管我们仍应劝阻吸烟和使用槟榔，但有证据表明胆碱能药物在精神分裂症的治疗中发挥着重要作用。这些发现为开发治疗精神分裂症的胆碱能疗法铺平了道路。

结论

半个世纪以来，多巴胺能阻断剂在精神分裂症治疗方面取得了进展，极大地改善了患者的治疗效果。在大多数情况下，典型和非典型抗精神病药物的使用都是针对精神分裂症的阳性症状，抗精神病药物在很大程度上未能解决阴性症状。

通过进一步了解胆碱能神经通路以及胆碱能受体的特定作用和亚型，科学家们发现了精神分裂症病理生理学所涉及的新型胆碱能靶点。这些发现将为精神分裂症的新型治疗方案铺平道路。

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