绿色化学（GC）在药物合成中的应用

本文介绍了绿色化学（GC）在药物合成中的应用。文章从GC的定义、原则、度量标准等方面展开，探讨了其在溶剂选择、反应类型、合成路线等方面的具体应用，并通过多个实例展示了GC在提高原子经济性、减少废物排放、降低环境危害等方面的优势。

1背景：

GC旨在减少化学合成对环境的危害，自1991年由Paul Anastas和Roger Garrett首次提出概念以来，已得到广泛关注，但在药物设计和合成中的实际应用仍有限。

2目的：

通过探讨GC在绿色溶剂、替代反应介质、一锅法合成、多组分反应、生物催化/酶促合成等方面的应用，展示其在现有通用药物的合成、起始原料和中间体合成中的作用，以减少原子浪费并保留药物功效。

3绿色化学相关概念：

定义：美国环保局将GC定义为设计化学产品和过程以减少或消除有害物质的使用或产生，绿色化学关注毒性减少、资源效率提高、可再生原料使用以及产品设计的可持续性。

原则：Anastas和Warner总结了GC的12条原则，包括预防废物产生、原子经济性、低毒性化学合成、设计安全化学品等。

度量标准：为了衡量绿色程度，引入了环境因子（E因子）、原子经济性（AE）、化学产率（CY）、质量强度（MI）、过程质量强度（PMI）、过程质量效率（PME）、废水强度（WWI）、溶剂强度（SI）、反应质量强度（RMI）、反应质量效率（RME）、有效质量产率（EMY）、碳经济性（CE）等指标，同时还介绍了一些新的度量标准和评估方法，如iGAL（创新绿色期望水平）等。

4- 绿色合成中的溶剂选择：

溶剂分类与影响：制药行业中使用的溶剂可分为四类，其纯度和安全性对药物合成至关重要，不合适的溶剂会带来健康和环境风险，同时也会影响药品的质量和纯度。

绿色溶剂的选择：水是最佳的绿色溶剂，此外，还讨论了无溶剂过程和一些替代溶剂，如离子液体、超临界二氧化碳、氟两相、生物基溶剂等的应用。

反应实例：

l无溶剂合成二氢嘧啶酮及其衍生物

l硝基烯烃和硝基烯烃的无溶剂共轭加成

l在水作为溶剂存在的情况下，达氟沙星的胺化步骤

l在相转移催化条件下，以水为溶剂合成 4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃

l在水作为溶剂存在的情况下合成齐拉西酮

l在相转移催化条件下，以水为溶剂，由前手性化合物合成对映体富集的手性化合物

5- 与绿色合成相关的化学反应： 5.1C-H活化

直接活化和官能化C - H键有助于避免中间官能团的插入，减少合成步骤和原子浪费，金属催化、异质催化剂、避免和取代静态导向基团、分子氧、金属电催化和更环保的溶剂等都有助于实现C - H活化。

l通过α-羰基与官能化胺的直接偶联一步合成酰胺

l钯催化的 C−H 内酯化反应用于合成联芳基内酯

l使用布朗斯特酸作为助催化剂，通过α-氨基 C−H 键在迈克尔受体上的光催化自由基加成

5.2不对称氢化

是合成手性胺和其衍生物的最广泛使用的转化之一，能刺激手性在广泛的底物中发挥作用，具有原子经济、直接、可持续等优点。

l通过β-酰氨基硝基烯烃的对映选择性加氢合成手性β-氨基硝基烷烃

实用的不对称加氢以及葡萄糖激酶激活剂的可规模化合成

5.3氧化反应

绿色氧化过程在有机合成中具有重要意义，包括使用O2、H2O2、电化学氧化、光催化氧化、酶促氧化等多种方法，可实现多种官能团的氧化转化。

l吡美拉唑的不对称氧化合成埃索美拉唑

l无金属条件下 1,3-二羰基化合物与羟甲基丙烯酰胺的氧化螺环化反应合成螺吲哚酮

l化学选择性Fe(II)催化的双氧水氧化二级醇生成羟基酮

5.4还原反应

包括将酰胺还原为胺、酯还原为醇、腈还原为伯胺等，多种催化体系如金属催化剂、酶等可用于实现这些还原反应。

l亚胺衍生物的无金属加氢反应合成胺

l通过硼酸催化的硅氢化反应将酰胺还原为胺

5.5酰胺键的形成

酰胺官能团在生物活性分子中广泛存在，催化酰胺形成的新方法包括使用过渡金属催化剂、有机催化剂、酶等，可避免使用保护基和有毒试剂，提高原子经济性和反应选择性。

l无溶剂且纳米氧化镁催化的由芳基羧酸和胺合成酰胺

l在无溶剂条件下和 Fe3+交换粘土催化剂存在下酰胺与胺的转酰胺化反应

5.6醇活化进行亲核取代反应

通过短时间内去除氢来活化醇，从而促进新C - C或C - N键的构建，常用的催化剂包括金属催化剂、有机催化剂等，可提高反应的选择性和效率。

l在氢氧化钠作为催化剂的条件下，通过与苄醇反应对杂芳族伯胺进行 N-烷基化

l通过铑催化的酮甲基化合成α-支链衍生物

5.7金属催化的交叉偶联反应

如铁催化的交叉偶联反应，具有成本低、毒性小、可持续性强等优点，可用于合成多种药物分子。

l通过 C(sp2)−C(sp3) 杂芳基−烷基交叉偶联合成 ST1535

l通过 C(sp2)−C(sp2) 烯丙基−芳基交叉偶联合成萘替芬

5.8有机催化

具有稳健、廉价、易得、低毒或无毒、对氧和水分不敏感、与多种官能团兼容、避免金属污染等优点，可用于多种不对称催化反应，如不对称曼尼希反应、迈克尔加成反应、环加成反应等。

l通过 Fe(acac)2/D-氨基葡萄糖催化的 C−C 交叉偶联反应合成西他列汀前体

l通过有机金属试剂和有机亲电试剂的交叉偶联来合成对映体富集的化合物

l以对称叔胺作为有机催化剂的绿色合成

5.9生物催化

生物催化在药物合成中具有重要作用，可用于合成多种生物活性分子，如抗生素、抗病毒药物、降血脂药物等，具有反应条件温和、选择性高、环境友好等优点。

l6-APA 合成中的生物催化反应

l伯醇和仲醇合成中的生物催化反应

l对映纯（R）-2-烷基-δ-内酯的生物催化合成

6一锅法合成：

概念：一锅法合成包括简单的一锅反应、串联反应、多米诺反应等，具有减少反应时间、努力和最终废物，防止冗长的分离和纯化中间体的步骤，最终提高化学产率等优点。

l（S）-巴氯芬一锅法合成中的六个反应步骤

l多取代手性四氢吡喃的一锅法合成

l一锅两步级联合成天然稀有的 L-赤型（3S，4S）酮糖