利用ctDNA监测早期NSCLC中的微小残留病灶合并早期评估复发风险

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全球范围内，肺癌依然是癌症相关死亡的主要原因，其中近一半的患者在早期（局部或局部晚期）被诊断。随着早期诊断比例的增加和肺癌筛查的推广，改进治愈率的干预措施显得尤为重要。早期肺癌的管理通常需要多学科合作，主要依赖局部治疗（如手术或放疗），并可能结合辅助放疗或系统治疗。尽管手术和放疗技术不断进步，复发率仍高。因此，近年来，奥希替尼、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗等新药被批准用于辅助治疗，以期改善治愈率。

循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种非侵入性生物标志物，有望用于检测微小残留病（MRD）。术后ctDNA的状态可以帮助调整治疗策略，并可能在影像学检查之前揭示疾病进展。然而，ctDNA的检测在早期非小细胞肺癌（NSCLC）中仍面临挑战。该项研究中使用了个性化的mPCR NGS检测，评估了术前ctDNA状态和治疗后MRD，并探讨了ctDNA状态与无复发生存期（RFS）的关系[1]。本文特别编撰整理研究相关综述核心内容，以飨读者。

研究设计与纳入人群情况

该项回顾性队列研究，纳入了2013年5月至2019年6月期间，在新加坡国立癌症中心（NCCS）诊断为可切除I–III期NSCLC的患者。研究者对患者切除组织和匹配的种系DNA进行了全外显子组测序（WES），用于设计针对每位患者的个性化mPCR基于NGS的检测，以追踪血浆样本中的多达16种单核苷酸变异（SNVs）。

患者基线及研究结果

本研究共纳入了65名患者，8名患者（12%）被排除。因此，最终分析的血浆样本来自57名患者，年龄中位数为60岁（范围43–83岁），其中60%为男性，54%为从未吸烟者，84%为腺癌。

➤在这些患者中，有2名（4%）为ALK重排，27名为EGFR突变NSCLC。

➤分期分布中，68%为I期，16%分别为II期和III期。共有15名患者（26%）接受了病理II期或III期疾病的辅助铂类双药化疗。5名患者（9%）接受了辅助放疗，所有这些患者均为病理III期，并且也接受了化疗，化疗方式为序贯（n=4）或联合（n=1）。

➤在中位随访40.8个月（范围4.9–82.3个月）后，15名患者（26%）出现了复发，9名患者（16%）已死亡。在15名复发患者中，8名（53%）通过活检确认了复发，而其余患者仅通过影像学检查确诊复发。

基线或术前ctDNA检测，与较短的无复发生存期相关

➤在57名患者中，有40名（70%）在手术当天收集了术前或基线血浆样本（中位数为手术当天；平均为手术前0.5个月；范围为0至3.4个月）。

➤术前ctDNA阳性（检测到至少两个16个SNVs中的变异）与较短的无复发生存期（HR为3.54；95% CI，1.00–12.62；p=0.009）相关，平均每名患者检测到7个变异。

➤在27名EGFR突变NSCLC患者中，14名（52%）的EGFR突变被纳入定制试剂盒中，因为选择仅限于SNVs。

➤在整体队列中，ERBB2和KRAS突变分别在1名患者（2%）中被纳入。基线ctDNA检测与吸烟史、鳞状组织学及较高的分期相关。

术后长期ctDNA检测早于影像学复发

➤术后研究者共收集了108个血浆样本。所有患者在手术后至少有一个血浆时间点的样本，其中第一个时间点的中位收集时间为9.9个月（范围为2.7至56.3个月；四分位距为4.0至19.8个月）。

➤对于接受了辅助治疗的患者，第一个血浆时间点在辅助治疗后收集。第二次监测时间点在34名患者中收集（中位数为17.2个月；范围为6.6至58.9个月；IQR为10.0至29.7个月），第三次时间点在13名患者中收集（中位数为25.5个月；范围为11.6至55.7个月；IQR为16.5至32.6个月），第四次时间点在4名患者中收集（中位数为26.2个月；范围为19.1至37.0个月；IQR为22.1至31.3个月）。

➤在七名检测到ctDNA的患者中，100%（阳性预测值为100%）在中位15.5个月（范围为4.9至43.0个月）后发生了影像学复发。

➤ctDNA阳性在影像学发现前有中位2.8个月的提前时间（范围为0至12.9个月）。

➤纵向上，任何术后时间点的ctDNA检测均与较短的无复发生存期相关（HR为16.10；95% CI，1.63–158.9；p<0.0001）。

➤未检测到ctDNA的患者预后较好，其阴性预测值为84%（50名患者中42名）。

总 结

本研究表明，术前ctDNA检测与早期NSCLC的高复发风险显著相关。 术后跟踪中的ctDNA检测能在影像学发现之前识别复发患者，这展示了ctDNA作为非侵入性工具的潜力，可在术前和术后血浆样本中用于风险分层和指导疾病监测及辅助治疗决策。 尽管当前关于早期肺癌ctDNA检测的研究非常有限，该项研究队列不仅规模较大，而且具有独特的亚洲样本，这为理解ctDNA在不同人群中的作用提供了新的视角。 与以往研究一致，研究者发现ctDNA检测与生存结局相关，但由于研究队列、患者人群、治疗方法及血浆采样时间的差异，跨研究比较存在一定难度。 个性化检测方法的使用，特别是基于肿瘤特异性变异的检测，克服了早期肺癌中标准检测方法的灵敏度限制。 然而，该研究也强调了在早期肺癌中进行敏感ctDNA检测的挑战。

该项研究的队列中大部分患者为从未吸烟者（54%）和已知EGFR突变患者（47%），这些因素可能影响ctDNA的检测率。与IMpower010队列的结果相反，研究显示术前ctDNA检测与复发的强烈相关性，这可能与种族基因组差异有关。此外，该研究结果与使用RaDaR检测的类似规模队列的发现不同，该队列发现术后1-3天的ctDNA检测与疾病复发无关。这突显了了解肺癌的临床和基因组异质性的重要性，以及在应用不同检测方法时需谨慎。基于驱动基因突变的临床分层可能尤为关键。最终，研究显示ctDNA检测可能成为提高早期NSCLC患者生存结局的重要生物标志物，但仍需进一步的前瞻性研究来全面评估其在疾病监测和管理中的临床实用性。

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参考文献：

[1]Tan AC, Lai GGY, Saw SPL, et al. Detection of circulating tumor DNA with ultradeep sequencing of plasma cell-free DNA for monitoring minimal residual disease and early detection of recurrence in early-stage lung cancer. Cancer. 2024;130(10):1758-1765. doi:10.1002/cncr.35263

审批编号 CN-145805，过期日期 2024-12-21

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