诺华：“同类首创”靶向CD3/CD2/CD19三抗药物国内IND获受理

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今日，根据药监局审评中心显示，诺华的PIT565注射液的新药临床试验申请(IND)获受理。PIT565是一款靶向CD3/CD2/CD19三抗药物，具有潜在同类首创的作用机制，目前正开发用于包括B细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮、非霍奇金淋巴瘤在内的多个适应症。

关于PIT565

PIT565可同时与肿瘤细胞上的CD19+、T 细胞上的 CD3（TCR 信号成分）和 CD2（共刺激受体）结合，从而导致 T 细胞对 CD19 阳性恶性 B 细胞的细胞毒性重定向。

CD2 信号与非耗竭 T 细胞表型有关。CD2 与其配体 CD58 之间的相互作用已被证明对 CD19 CAR-T 细胞杀死肿瘤细胞很重要，而淋巴瘤细胞上 CD58 表达的丧失与接受 CD19 CAR-T 疗法治疗的患者的耐药性和复发有关。因此，与 CD3 双特异性抗体相比，通过 PIT565 进行的 CD2 共刺激可以克服 T 细胞耗竭并增加患者的反应深度和持续时间。研究显示：

• 在采用 CD19+ 肿瘤细胞和原代 T细胞共培养的重定向 T 细胞细胞毒性 (RTCC) 体外试验中，与对照双特异性产品相比，PIT565 在肿瘤细胞杀伤和增殖中介导更持久的 T 细胞活性。

• 在人外周血单核细胞过继转移模型中，PIT565 在已建立的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤肿瘤模型中，表现出比对照双特异性产品更强的抗肿瘤反应。

• 在安全性和药理学研究中，PIT565 在食蟹猴中表现出 IgG 样药代动力学和与 CD3 双特异性产品相似的预期药理学和耐受性特征。

关于三抗药物的研究进展

在近年来的研究中，针对肿瘤的免疫疗法一直是最炙手可热的话题之一。三特异性抗体作为一种经过改造，能够同时识别三个靶点的单克隆抗体，是一类很有前途的抗肿瘤药物，能够更准确、更有效地根除肿瘤细胞。三抗不仅能像双抗一样，与靶细胞相关抗原和激活功能细胞的受体相结合，还能够与功能细胞表面的另一个靶点相结合，从而进一步激活细胞，延长其抗癌活性，增强抗肿瘤能力。

通常，三抗使用可变结构域基因创建，有三个抗原结合位点。不同于双抗只能在免疫细胞桥接、免疫细胞激活、双信号通路阻断；三抗具有更广阔的应用空间，可以达到同时桥接并激活免疫细胞，或桥接免疫细胞并阻断双信号通路等作用；其中，同时桥接与激活免疫细胞这种机制与人体免疫系统息息相关，对靶细胞有着很强的杀伤作用。

T细胞的活化依赖两个信号，包括第一信号和第二信号。三抗通过一个结合位点与肿瘤靶抗原结合后，另一条结合臂上的第二个结合位点可与T细胞上的TCR特异性结合，从而激活第一信号通路，将T细胞引导至靶细胞附近，达到聚集/定位免疫细胞的作用，而结合臂上的第三个结合位点则可以激活第二信号通路，进一步引起免疫细胞的激活。

迄今为止，还没有三抗获得上市批准，据预测，到2028年，全球三特异性抗体的市场将超过20亿美元。

据不完全统计，目前在研的三抗药物约百余种，除诺华外，MNC中默沙东、赛诺菲、辉瑞BMS、艾伯维、强生等均通过自研或者合作交易的方式布局多款产品；国内企业基石药业、普米斯、亿腾嘉和、沐恩/博锐、信达等亦在该领域进行了布局。

处于临床阶段的三抗产品

关于诺华在B细胞淋巴瘤的布局

据统计，诺华在B 细胞淋巴瘤布局共布局了近四十种产品，涵盖针对多个靶点的小分子抑制剂、单抗，双抗及多抗，以及细胞疗法等。

诺华在B细胞淋巴瘤领域的相关布局

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