医学1区: 揭示养血清脑丸减轻AD通过抑制Aβ沉积，改善线粒体功能障碍和葡萄糖代谢

【写在前面】：本期推荐的是由广州中医药大学科技创新中心、中医药现代化国家重点实验室(天津)、天津天士力数智中药发展有限公司等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，内表型网络策略揭示养血清脑丸抑制Aβ沉积，改善线粒体功能障碍和葡萄糖代谢。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

An endophenotype network strategy uncovers YangXue QingNao Wan suppresses Aβ deposition, improves mitochondrial dysfunction and glucose metabolism

背景

阿尔茨海默病（AD）是一个不断升级的全球健康问题，由于其复杂的发病机制，缺乏有效的治疗方法。养血清脑丸（YXQNW）是中国食品药品监督管理局（CFDA）批准的中药配方，已在临床II期重新用于治疗阿尔茨海默病。

目的

本研究旨在阐明YXQNW的抗AD作用，并采用内表型网络策略探索其潜在的治疗机制。

方法

在此，我们提出了一种内表型网络策略，该策略结合了大鼠血清中的活性成分鉴定、网络邻近性预测、代谢组学和两种动物模型中的体内实验验证。特别是，利用UPLC-Q-TOF-MS/MS，在YXQNW中鉴定活性成分，构建药物靶点网络。我们应用网络邻近性，通过整合药物靶点网、AD内表型基因集和人类蛋白质相互作用组，鉴定YXQNW的潜在AD病理机制，并在两种动物模型中验证了相关机制。在d-半乳糖诱导的衰老大鼠模型中，以不同剂量给予YXQNW，通过行为测试、尼氏染色和透射电子显微镜（TEM）进行认知和神经元评估。LC-MS代谢组学分析揭示了YXQNW对脑代谢物的影响，表明了治疗途径。通过WB和ELISA测量关键蛋白质和生化物质的水平，为YXQNW的神经保护机制提供了见解。此外，使用5×FAD模型小鼠，通过强饲法给予YXQNW两剂14天。淀粉样蛋白-β水平、转运蛋白表达和脑血流已通过MRI和生化检测进行检测。

结果

网络邻近性分析表明，YXQNW对AD的影响与淀粉样β蛋白、突触功能、葡萄糖代谢和线粒体功能高度相关。代谢组学与体内实验验证的结果表明，YXQNW有可能通过上调GLUT1和GLUT3的表达来改善大脑中的葡萄糖转运异常，同时通过增加O-GlcNA酰化进一步增强葡萄糖代谢，并通过AMPK/Sirt1通路减轻线粒体功能障碍，从而改善d-半乳糖诱导的大鼠认知缺陷。此外，YXQNW治疗显著降低了5×FAD小鼠海马中的Aβ1-42水平，并增强了脑血流量（CBF）。而机制研究结果表明，YXQNW治疗增加了5×FAD模型小鼠Aβ转运蛋白ABCB1的表达，促进了Aβ从脑中的清除，缓解了AD样症状。

结论

本研究表明，YXQNW可能通过抑制Aβ沉积和改善线粒体功能障碍和葡萄糖代谢来缓解AD，从而为AD提供了一种有前景的治疗方法。

图文摘要

【前言】

根据世界卫生组织的数据，全球有超过5500万人受到痴呆症的影响，每年报告近1000万新病例。阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症，占所有病例的60-70%。AD的关键病理特征是大脑中淀粉样斑块和神经原纤维缠结（NFT）的存在，这会导致突触和神经元损伤，并导致认知能力下降。目前，美国食品和药物管理局（FDA）仅批准了八种药物用于治疗阿尔茨海默病症状，包括两种抗淀粉样蛋白治疗（阿度卡单抗和乐康单抗）、四种胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、他克林、加兰他敏和利凡斯的明）、美金刚以及多奈哌齐和美金刚的联合疗法。然而，由于发病机制尚不清楚，这些药物并不能阻止导致AD的核心大脑变化，也无法减缓或阻止其进展。

养血清脑丸（YXQNW）是天士力制药有限公司生产的一种中草药复方制剂，广泛用于缓解头痛、头晕、易怒、失眠、高血压和做梦等症状。YXQNW和脑保健颗粒含有相同的草药，但剂量不同。正在进行一项II期临床试验，以评估YXQNW在轻度至中度AD患者中的安全性和有效性（NCT04780399）。先前的研究报告称，YXQNW通过减少Aβ42纤维形成和改变其体外β-折叠构象来抑制淀粉样蛋白的初级成核。此外，YXQNW在APPswePS1dE9转基因小鼠中减少了AD样病理和认知能力下降，并增强了盐酸美金刚的疗效。然而，YXQNW对抗AD进展中认知能力下降的详细药理学机制仍不清楚。

在这项研究中，我们提出了一种内表型网络策略，以阐明YXQNW治疗AD的机制。该框架结合了UPLC-Q-TOF-MS/MS化学分析、网络邻近性、代谢组学和5×FAD小鼠和d-半乳糖诱导的衰老大鼠的内表型验证。具体而言，YXQNW的化学特征首先通过UPLC-Q-TOF-MS在大鼠血浆中破译。采用网络邻近性预测来计算YXQNW的靶成分网络与表征AD发病机制的内表型网络模块之间的显著邻近值。随后，在D-半乳糖诱导的大鼠模型中评估了YXQNW改善认知能力和脑葡萄糖代谢的潜力，采用代谢组学来证实其增强认知和抗衰老作用的机制。最后，我们使用5×FAD小鼠评估了YXQNW抗AD的另一种机制，以评估其对脑血流（CBF）和Aβ的影响。我们的研究为阐明YXQNW治疗AD的潜在物质基础和内在机制奠定了坚实的基础。

【结果部分】

1.网络邻近度法预测养血清脑颗丸潜在的抗AD病理机制。

2.养血清脑颗丸改善D-半乳糖诱导的大鼠O-GlcNAcylation水平。

3.养血清脑丸改善D-半乳糖诱导大鼠模型糖代谢紊乱的潜在机制。

4. 养血清脑丸对5×FAD小鼠CBF和Aβ变化的影响。

5. 养血清脑丸改善AD的作用机制图。

【结论与讨论】

综上所述，本研究提出一种内表型网络策略， 结合UPLC-Q-TOF-MS/MS化学分析、网络邻近度、非靶向代谢组学以及5×FAD小鼠模型和D-半乳糖诱导的认知障碍大鼠模型等两种动物模型的体内实验验证 ，系统的探索养血清脑丸治疗阿尔茨海默病（AD）的潜在机制。然而，还需要进一步的研究来验证剩余的网络预测机制，如突触功能和其他相关途径。最后，需要进一步研究养血清脑颗粒/丸调控糖代谢紊乱的确切机制。

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