清华大学陈晔光/刘媛发现维持肠道干细胞的调控新机制

Lgr5+肠干细胞（ISCs）对损伤后肠上皮的更新和再生至关重要。然而，Wnt和BMP信号在这一过程中相互作用的机制尚不完全清楚。

2024年10月21日，清华大学陈晔光及刘媛共同通讯在The EMBO Journal在线发表题为“BMP suppresses Wnt signaling via the Bcl11b-regulated NuRD complex to maintain intestinal stem cells”的研究论文，该研究结果表明，BMP通过Bcl11b调节抑制Wnt信号传导，从而平衡肠上皮的稳态和再生。

研究阐述了被BMP信号下调的Bcl11b增强Wnt信号传导以维持Lgr5+ISCs，从而促进肠上皮损伤后的再生。Bcl11b功能的丧失导致肠隐窝和培养的类器官中Lgr5+ISCs的显著减少。从机制上讲，BMP抑制Bcl11b的表达，Bcl11b可以通过抑制核小体重塑和脱乙酰酶（NuRD）复合物的功能和促进β-catenin-TCF4相互作用来积极调节Wnt靶基因。Bcl11b还可以促进辐射和DSS诱导的炎症引起的损伤后的肠上皮修复。此外，Bcl11b缺失可阻止癌症细胞的增殖和肿瘤发生。

肠上皮的持续更新依赖于位于隐窝底部的干细胞。这些活跃增殖的干细胞由Wnt靶基因Lgr5标记。Lgr5+肠干细胞（ISCs）不仅对肠上皮的日常更新至关重要，而且在辐射诱导的肠再生中也起着重要作用。每个隐窝中Lgr5+ISC的数量受到生态位中生长因子的严格控制。Wnt/β-catenin信号传导是Lgr5+ISC多能性维持所必需的。Tcf4是Wnt/β-catenin信号传导的关键介质，Tcf4的缺失会阻止妊娠晚期小鼠增殖隐窝的建立。通过其他方式破坏Wnt/β-catenin信号传导，如条件性缺失Ctnnb1或转基因过表达Wnt抑制剂Dickkopf-1（Dkk1），进一步强调了经典Wnt通路在维持肠上皮稳态中的重要作用。Lgr5作为Wnt激动剂R-sponin1（Rspo-1）的辅助受体发挥作用，Ascl2通过自动激活环放大Wnt/Rspo-1信号传导，所有这些都强调了Wnt信号传导在Lgr5+ISC中的重要作用。除了Wnt信号外，研究还表明，骨形态发生蛋白（BMP）信号通过抑制其标志性基因表达来抑制ISC的多能性和增殖。

B细胞CLL（Bcl11b）是一种锌指转录因子，在T细胞发育、牙源性、表皮稳态和其他生物过程中起着关键作用。Bcl11b已被证明可以标记乳腺中静止的干细胞群，其条件性缺失会导致上皮细胞再生能力的丧失。

BMP通过Bcl11b调控的NuRD复合物抑制Wnt信号传导以维持肠道干细胞（图源自The EMBO Journal）

NuRD复合物通过组蛋白脱乙酰酶活性和染色质重塑介导基因抑制。该复合物由至少七种蛋白质组成，包括转移瘤相关（MTA）1、2或3、组蛋白脱乙酰酶（HDAC）1或2、视网膜母细胞瘤结合蛋白（RBBP）4或7、GATA锌指结构域（GATAD）2A或B、色结构域解旋酶DNA结合蛋白（CHD）3、4或5、细胞周期蛋白依赖性激酶2相关蛋白1（CDK2AP1）和甲基CpG结合结构域蛋白（MBD）2或3。NuRD复合物的几种成分在各种类型的癌症和干细胞中高度表达。例如，RBBP4通过促进Wnt信号传导来促进癌症的发展。

研究提供了证据，表明BMP抑制基因Bcl11b在Lgr5+ISCs的维持中起着关键作用。Bcl11b通过增强β-catenin/TCF4相互作用激活Wnt信号传导。此外，Bcl11b直接结合Wnt靶基因并破坏NuRD复合物，从而激活这些靶基因。因此，Bcl11b缺陷小鼠的肠上皮再生能力显著降低。此外，Bcl11b缺失损害了结肠癌癌症细胞的肿瘤发生。研究结果表明，Bcl11b连接BMP信号和Wnt信号，调节肠上皮稳态。

参考消息：

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-024-00276-1