柳叶刀子刊 | NADIM研究5年随访结果公布，揭晓“夹心饼”式免疫治疗能否带来长期获益

前言

NADIM研究是首个评估“夹心饼”式免疫检查点抑制剂联合化疗在围术期治疗可切除IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实验。早期研究结果显示，该治疗方案在病理完全缓解（pCR）率、2年无进展生存（PFS）率和36个月总生存（OS）率上方面均表现出较好的疗效。随后，诸如CheckMate-77T、AEGEAN、KEYNOTE-671、NEOTORCH、RATIONALE-315等多个大型III期临床研究也相继探讨了围术期“夹心饼”式免疫治疗联合化疗方案的有效性。然而，由于这些研究的随访时间较短，关于该方案的长期生存获益仍缺乏充分证据。

2024年10月14日，西班牙马德里Puerta de Hierro大学医院的Mariano Provencio教授团队在《Lancet Oncology》上公布了NADIM研究的5年长期随访结果，为“夹心饼”式免疫治疗能否为患者带来长期获益揭晓答案。医脉通将研究整理编译如下，以飨读者。

图1 研究截图

研究背景

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中NSCLC约占所有肺癌病例的85%。约30%的NSCLC患者在确诊时可接受手术切除，但这部分患者的5年生存率较低。随着免疫时代的到来，基于PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂的免疫治疗改变了可切除NSCLC的治疗，无论是作为新辅助治疗还是辅助治疗，均显示出进一步提高患者获益的疗效。然而，早期的研究表明，新辅助化疗的中位无事件生存期（EFS）通常不超过15个月，3年OS率仅为35%。因此，需要进一步评估围手术期免疫治疗给这部分患者带来的长期获益。

研究方法

NADIM研究是一项多中心、单臂、II期临床试验，旨在评估围术期免疫治疗联合化疗治疗可切除IIIA期NSCLC的疗效和安全性。入组患者术前接受纳武利尤单抗（360 mg）联合紫杉醇（200 mg/m²）和卡铂（曲线下面积为6 mg/mL·min）化疗，每3周一次，持续3个周期。术后接受为期1年的纳武利尤单抗辅助治疗（前4个月每2周240 mg，接下来的8个月每4周480 mg）。研究的主要终点为主要终点为24个月的PFS率，该结果已在之前发表的文章中公布。次要终点为5年PFS率、5年OS率和安全性。

研究结果

2017年4月26日至2018年8月25日，该研究共评估了来自西班牙18个医院的51例患者，其中46例患者被纳入意向性治疗（ITT）人群，患者的中位年龄为63岁，74%为男性，26%为女性。整个患者队列均被诊断为未经治疗的、可切除的IIIA期NSCLC（AJCC v7）。

中位随访60.0个月，24%（11/46）的患者报告疾病进展，30%（14/46）的患者死亡，其中9例因疾病复发死亡，5例死于非肺癌原因。在未接受手术且出现疾病进展的5例患者中，3例因癌症死亡。在接受手术的41例患者中，6例患者死亡，其中3例为病理非完全缓解，2例为主要病理缓解，1例为病理完全缓解。

在ITT人群中，5年PFS率和OS率分别为65.0%（95%CI：49.4-76.9）和69.3%（95%CI：53.7-80.6），排除5例因非肺癌原因死亡患者后，5年PFS率和OS率分别为75.8%（95%CI：60.6-58.8）和82.2%（95%CI：67.6-90.7）。出现疾病进展的患者中位至进展时间为22.5个月，排除5例因非肺癌原因死亡的患者后为17.3个月。

事后分析中，符合方案（PP）人群（37例）的5年PFS率和OS率分别为75.4%（95%CI：58.0-86.4）和78.0%（95%CI：60.8-88.4），非PP人群（9例）的预后较差，5年PFS率和OS率分别为22.2%（HR = 5.7，95%CI：1.3-23.6，P<0.0001）和33.3%（HR = 5.3，95%CI：1.1-26.1，P = 0.0005）。

图2 ITT人群的PFS和OS

此外，进行手术切除达到pCR的患者预后比为达到pCR的患者具有更好的5年PFS率和OS率。达到pCR的患者5年PFS率和OS率分别为92.0%和95.8%，未达到pCR的患者仅为60%和66.0%。

图3 基于病理反应和辅助治疗依从性进行的生存分析

安全性分析中，93%（43/46）的患者在新辅助治疗期间报告了治疗相关不良事件（TRAE），其中30%为≥3级TRAE；86%（32/37）的患者在辅助治疗期间报告了1/2级TRAE，其中19%为3/4级TRAE。新辅助治疗阶段未发生不良事件导致的治疗中断、剂量减少或患者死亡，在辅助治疗阶段有3例患者因新辅助治疗阶段产生的不良事件而未能接受治疗，另有5例患者因TRAE中止治疗。在整个随访期间，未报告与治疗相关的死亡，也未观察到意外的长期毒性。

图4 新辅助治疗期间的TRAE

图5 辅助治疗期间的TRAE

生物标志物分析中，诊断时PD-L1和TMB水平与患者的5年PFS率和OS率无显著相关性，基线时较高（≥1%）的循环肿瘤DNA（ctDNA）总和突变等位基因分数（sumMAF）与较短的PFS和OS相关，新辅助治疗后ctDNA的清除（治疗后未检测到或sumMAF<0.1%）与更好的PFS和OS相关。

图6 基于分子标志物的生存分析

研究结论

此次NADIM研究的5年随访结果为围术期“夹心饼”式免疫治疗联合化疗方案用于可切除NSCLC患者提供了长期生存获益的有力证据，同时未发现意外的长期毒性反应，为IIIA期NSCLC患者的治疗提供了新选择。在生物标志物的探索中，该研究还揭示了ctDNA有望成为预测长期生存的潜在生物标志物。

参考文献：

Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Perioperative chemotherapy and nivolumab in non-small-cell lung cancer (NADIM): 5-year clinical outcomes from a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 Oct 14:S1470-2045(24)00498-4. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00498-4.

编辑：Squid

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