FDA首批！安斯泰来CLDN18.2单抗获批一线治疗晚期癌症

▎药明康德内容团队编辑

今日，安斯泰来（Astellas Pharma）宣布美国FDA已批准其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Vyloy（zolbetuximab）与含氟嘧啶和铂类的化疗方案联合，用于局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性的胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗，这些患者的肿瘤需通过FDA批准的检测确定为CLDN18.2阳性。值得一提的是，此次批准比原定的PDUFA日期11月9日提前了三周。根据新闻稿，Vyloy是美国FDA批准的首个CLDN18.2靶向疗法。

胃癌是全球常见的一种癌症，也是全球常见的癌症死因之一。腺癌是胃癌的主要组织学亚型，大约占全球报告病例的90%以上。据统计，超过70%的胃癌患者在确诊时已经处于晚期阶段，他们急需创新疗法。Claudin是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，它参与细胞旁通透性和电导等过程的调节。CLDN18.2在包含胃癌在内的消化道癌症中高度表达。因此，CLDN18.2为治疗胃癌、胰腺癌等实体肿瘤的有效靶标。

此次批准主要基于SPOTLIGHT和GLOW临床3期试验的积极结果。SPOTLIGHT研究评估了Vyloy联合mFOLFOX6（含奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶的化疗方案）与安慰剂联合mFOLFOX6相比的疗效与安全性。GLOW研究则评估了Vyloy联合CAPOX（含卡培他滨和奥沙利铂的化疗方案）与安慰剂联合CAPOX相较的作用。分析显示，两项研究均达到了主要终点无进展生存期（PFS），以及关键次要终点总生存期（OS），结果显示Vyloy联合化疗组较安慰剂联合化疗组显著获益。

去年1月，安斯泰来公布的SPOTLIGHT试验结果显示，与安慰剂组相比，接受Vyloy与mFOLFOX6联合疗法患者的疾病进展与死亡风险显著降低24.9%，达成试验主要终点。Vyloy联合疗法组患者的中位无进展生存期为10.61个月（vs 8.67个月），中位总生存期为18.23个月（vs 15.54个月）。两组患者发生严重治疗伴发不良反应（TEAEs）的比率相似，分别为44.8%与43.5%，此观察与之前试验结果一致。

安斯泰来在去年3月公布的GLOW试验结果显示，与安慰剂组相比，Vyloy与CAPOX联合疗法可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%。Vyloy联合疗法组患者的中位PFS为8.21个月（vs 6.80个月）。此外，Vyloy联合疗法还降低患者的死亡风险达22.9%，该组患者中位OS为14.39个月（vs 12.16个月）。两组患者的严重治疗伴发不良反应率相当，此与之前试验结果一致。

▲GLOW试验中患者的PFS结果（图片来源：参考资料[2]）

▲GLOW试验中患者的OS结果（图片来源：参考资料[2]）

在SPOTLIGHT和GLOW试验中，Vyloy治疗组最常见的治疗伴发不良事件为恶心、呕吐和食欲下降。

在SPOTLIGHT和GLOW临床试验中，约38%的受筛查患者的肿瘤呈CLDN18.2阳性。CLDN18.2阳性定义为≥75%的肿瘤细胞表现出中等至强的膜性CLDN18免疫组化染色，这是依据由罗氏（Roche）开发、已获FDA批准的Ventana CLDN18（43-14A）RxDx试剂盒检测确定。

Vyloy是一款靶向跨膜蛋白CLDN18.2的“first-in-class”IgG1单克隆抗体。研究表明，这种结合作用通过激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡，以达到消除CLDN18.2阳性肿瘤细胞的目的。继今日FDA的批准后，Vyloy已获得全球五个监管单位的批准。2024年3月26日，日本厚生劳动省率先，这也是该疗法的全球首批。今年8月，英国药品和健康产品监管局批准了Vyloy；9月，欧盟委员会批准了Vyloy在欧盟的上市；韩国食品药品安全部也在9月批准了该疗法。此外，安斯泰来已向全球多个监管机构递交了Vyloy的申请，其他地区的审批仍在进行中。

目前临床上有多款CLDN靶向疗法开发中，其中多款属于抗体偶联药物（ADC）。今年8月，Elevation Oncology公司公布其潜在“first-in-class”ADC疗法EO-3021用于治疗CLDN18.2阳性的晚期、不可切除或转移性实体瘤患者的1期试验的初步数据。7名经免疫组化评估为≥20%的肿瘤细胞表达CLDN18.2且免疫组化评分为2+/3+的胃癌或GEJ患者的客观缓解率（ORR）达42.8%，疾病控制率（DCR）为71.4%。除此外，默沙东（MSD）旗下的CLDN18.2靶向ADC疗法MK-1200目前也正在1/2期临床试验当中接受评估其用以治疗晚期实体瘤患者的作用。而由恒瑞医药所开发的CLDN18.2靶向ADC疗法用于治疗晚期实体瘤患者的1期临床试验也正在进行患者招募。TORL BioTherapeutics旗下的CLDN6靶向ADC疗法在晚期癌症患者中的1期试验也正在进行中。除了ADC疗法，Triumvira Immunologics也正在开发CLDN18.2靶向T细胞疗法TAC101-CLDN18.2。今年2月该公司宣布相关1/2期临床试验已完成首例患者给药。

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参考资料：

[1] Astellas' VYLOY™ (zolbetuximab-clzb) Approved by U.S. FDA for Treatment of Advanced Gastric and GEJ Cancer. Retrieved October 18, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/astellas-vyloy-zolbetuximab-clzb-approved-by-us-fda-for-treatment-of-advanced-gastric-and-gej-cancer-302280716.html

[2] Shah MA, Shitara K, Ajani JA, Bang YJ, Enzinger P, Ilson D, Lordick F, Van Cutsem E, Gallego Plazas J, Huang J, Shen L, Oh SC, Sunpaweravong P, Soo Hoo HF, Turk HM, Oh M, Park JW, Moran D, Bhattacharya P, Arozullah A, Xu RH. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141. doi: 10.1038/s41591-023-02465-7. Epub 2023 Jul 31. PMID: 37524953; PMCID: PMC10427418.

[3] First in Human Study of TORL-1-23 in Participants With Advanced Cancer (TRIO049). Retrieved October 18, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05103683?intr=TORL-1-23&rank=1

[4] SHR-A1904 Combinations in CLDN18.2-Positive Advanced Solid Tumor. Retrieved October 18, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06350006?intr=SHR-A1904&rank=1

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