中科院1区: 黑龙江中医药大学等团队基于中医学策略揭示二妙散系列方治疗类风湿性关节炎的疗效和机制

【写在前面】：本期推荐的是由黑龙江中医药大学药物分析系经典方剂与现代中药融合创新国家重点实验室、国家中医药组学研究中心、血清药物化学国家中医药重点实验室、代谢组学实验室等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇封面文章，揭示基于中医学策略的二妙散系列方治疗类风湿性关节炎的疗效和机制。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Efficacy and mechanism of the Ermiao San series of formulas for rheumatoid arthritis based on Chinmedomics strategy

背景

二妙散系列方剂（ESSF）是指二妙散（TS）、三妙丸（TW）和四妙丸（FW），它们是治疗类风湿性关节炎（RA）的广泛使用的中药方剂。然而，ESSF治疗的治疗优势和潜在机制尚不清楚，特别是在治疗RA时这三种配方的选择不当。

目的

探讨ESSF治疗RA的疗效和机制。

方法

使用完全弗氏佐剂诱导大鼠RA。应用代谢组学、中药血清药物化学、分子对接、蛋白质印迹和qPCR等中医药组学策略，揭示ESSF的治疗优势、途径和靶点。

结果

在治疗的早期阶段，TS迅速减轻了关节肿胀和关节炎评分指数，并调节了花生四烯酸代谢和嘌呤代谢等途径。TW增加色氨酸代谢和嘧啶代谢途径的调节，促进胸腺和脾脏的恢复。FW增加了亚油酸代谢的调节，对免疫器官和骨骼恢复的影响最大。此外，在TS、TW和FW的血清中分别检测到54、67和86种生物活性化合物。发现小檗碱、黄柏碱、白术内酯III、柠檬苦素、25R inokosterone、薏苡仁醇和豆甾醇作用于花生四烯酸代谢和嘌呤代谢途径中的关键酶COX-2、mPGES-1、ALOX5和XDH。Western blot和qPCR结果表明，ESSF可以降低这些靶点的活性，从而抑制炎症因子IL-1β、IL-6、IL-17和TNF-α的表达；组织损伤因子MMP-3和CRP；以及类风湿因子CCP-Ab和RF，从而达到抗RA疗效。

结论

ESSF对RA具有良好的治疗效果。TS侧重于RA早期快速消肿，TW侧重于免疫器官功能的恢复，FW可用于RA治疗后期的骨恢复。治疗RA的关键机制是ESSF降低COX-2、mPGES-1、ALOX5和XDH的活性。这些发现为RA的靶向治疗和ESSF的临床应用提供了有价值的指导。

图文摘要

【前言】

在中医的语境中，由风、湿、热或寒侵入四肢经络引起的肢体关节疼痛和运动障碍被称为“痹证”。特别是RA是痹证中最常见的疾病。二妙散、三妙丸和四妙丸是三种经典中药方剂，已被实证用于治疗痹证，痹证是一种与RA不同阶段临床相关的中医证候，已有500多年的历史。基于辨证论治，TS、TW和FW方剂在三个朝代逐渐确立，在此期间确定了草药的组合及其配伍比例（图1A）。这三种方剂目前记录在《中国药典》（2020年版）中，主要用于治疗RA，具有广泛认可的疗效。然而，很少有研究探索所涉及的生物活性化合物或治疗机制，如抗炎作用、抗组织损伤作用或关节和骨骼保护。此外，这三种抗RA配方的临床疗效从未被单独考虑，这极大地限制了ESSF在临床实践中灵活应用于治疗不同严重程度的RA患者。因此，有必要系统地评估这三种单独配方在治疗RA方面的疗效，并探索其生物活性成分。这种方法将有助于解释它们各自的治疗优势和具体的治疗机制，从而指导ESSF的临床应用。

在这项研究中，应用中国组学策略来评估ESSF治疗RA的疗效。此外，探讨了三种方剂的治疗特点，阐明了其生物活性成分、途径、靶点和机制，从而为ESSF治疗RA的临床用药方法和治疗策略提供了有价值的指导。

【结果部分】

1.ESSF的组成及动物实验过程。

2.ESSF对RA大鼠体重、足掌肿胀、关节炎评分指数及生化指标的影响。

3.ESSF对关节及周围组织的治疗作用。

4.ESSF对RA大鼠胸腺和脾脏免疫器官的影响。

5.RA生物标志物的发现和筛选。

6.C组和M组大鼠RA生物标志物相对含量的热图分析。

7.受ESSF调控的RA生物标志物及其相对含量。

8.ESSF对类风湿性关节炎生物标志物的影响及疗效途径的发现。

9.TS体内潜在生物活性化合物与潜在RA生物标志物的相关性分析。

10.ESSF抗RA机制的关键代谢途径和靶点。

11.TS、TW、FW对RA大鼠花生四烯酸和嘌呤代谢途径中关键蛋白表达的影响。

【结论与讨论】

ESSF在缓解和治疗RA方面具有良好的疗效。TS主要用于清热消炎，适合于RA的早期治疗，并可迅速减轻关节肿胀的程度。TW适用于关节肿胀减轻后免疫器官功能的恢复，适合于TS治疗一段时间后使用。FW对关节和骨损伤的恢复效果最好，可在RA治疗的最后阶段使用一段时间。ESSF治疗RA的关键作用机制是降低花生四烯酸和嘧啶代谢途径中COX-2、mPGES-1、ALOX5和XDH的活性，从而实现抗炎、免疫和骨骼功能的恢复。这些发现为ESSF的临床应用提供了有价值的指导。此外，这些治疗靶点的发现为未来RA的靶向治疗提供了方向。

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