Nature | 自组装组织机械力调控胚胎发育

撰文 | Sure

羊膜动物（Amniota） 是脊椎动物的一个演化分支，其特征是胚胎在发育过程中会形成胎膜，使其可以在远离水体的陆地环境进行繁殖。早期羊膜动物的发育是一种高度自组织的过程，能够通过局部和长距离的细胞间相互作用来适应干扰【1】,这种能力被称为胚胎调节，特别是在鸟类胚胎上的到很好的展示。有趣的是，将胚胎盘切成不同部分后，每个部分的细胞都可以调整它们的发育方向，不仅能够在原来的位置形成一个完整且正常比例的胚胎，还可以在分割出的其他部分中通过细胞自我组织，形成额外的完整胚胎【2,3】。科学家们一致认为这种胚胎的调节能力是源于细胞间相互传递的分子信号，例如TGF-β超家族分泌分子GDF1【4-6】。但是由于GDF1的扩散速度与分割胚盘后检测到GDF1信号的激活不符，因此单靠信号分子扩散理论难以解释快速的细胞命运重定向。

近日，来自法国巴黎大学的Jerome Gros和Francis Corson合作在Nature上发表了研究论文Self-organized tissue mechanics underlie embryonic regulation。在本研究中，胚胎自组织的核心机械力不仅塑造了胚胎的组织结构，还可以通过调控基因表达影响胚胎各部位的形成。这种机制确保在正常情况下只形成一个胚胎（使得发育过程具有稳定性），但在受到干扰时，仍能产生多个比例协调的完整胚胎（又具有灵活性）。

作者近期的研究发现胚胎边缘区域会组装一个超细胞actomyosin环，其收缩活动呈现从后到前逐渐减弱的梯度，推动了早期胚胎大规模的旋转组织运动，这一运动塑造了胚胎的形态，并且这一发现表明胚胎边缘不仅是分子调控的中心，还是组织发育的机械组织者。作者推测当胚胎发育受到扰动时，边缘部位的机械力生成也会被重新引导，从而组织胚胎的发育。通过分析鹌鹑胚胎中表达膜结合memGFP的细胞运动，观察到胚胎边缘区域的组织运动存在收缩和拉伸两个相对均匀的区域：后部收缩，前部拉伸。这些区域的比例在发育过程中保持稳定，即使组织不断向后部集中。研究人员提出了一个模型，该模型假设在收缩的区域中，力生成的活性 （即收缩能力） 被上调，而在拉伸的区域中，活性被下调。该模型展示了局部的收缩能力可以自我激活，而这种收缩产生的张力则起到长程抑制作用。这种力生成模式通过扩散机制进一步扩展，以允许新的细胞连接被纳入actomyosin环中。作者将这种自组织的收缩机制纳入一个流体力学模型中，用于解释整个胚盘中的组织运动模式。模型能够准确再现胚胎边缘组织的运动轨迹，并解释了收缩和拉伸区域的稳定性，尤其是在胚胎受到扰动时的发育重定向，最终再现了形成胚胎原条的过程。

接下来，作者探究了组织收缩力如何通过机械信号调节GDF1信号传递。他们通过两种药物 （Calyculin A 和 H1152） 分别增加和减少细胞收缩力，发现它们对胚胎组织运动和基因表达产生相反的影响。在收缩力降低的情况下 （H1152处理） ，GDF1和其下游基因BRA表达减少；而收缩力增强时 （Calyculin A处理） ，它们的表达得以在胚胎中扩展。这种调控机制涉及β-catenin的机械敏感性路径，尤其是SRC激酶依赖的β-catenin通路。这些结果表明，组织的机械状态通过调控GDF1和BRA基因表达，确保胚胎形成的完整性。而在经典的胚胎盘分割实验中，作者研究发现在正常情况下，胚胎边缘的张力抑制了不必要的收缩焦点的形成，但当通过切割干扰这种张力时，自发的收缩焦点可能会在边缘出现，进而触发GDF1的表达并形成额外的原条 （primitive streak） 。原条的形成过程称为原肠胚形成（gastrulation） ，是胚胎发育中的关键步骤，决定了许多重要的发育事件。这也进一步支持了自组织的组织力学在胚胎发育中发挥核心作用，控制单个胚胎的形成。

文章的最后，作者探讨了机械自组织如何调节胚胎发育，特别是通过张力传播和组织收缩来控制原条的形成和基因表达。通过切割胚胎后，作者发现如果胚胎组织的边界重新附着在卵黄膜上，收缩和拉伸区域会缩放至与边界长度相匹配的比例；如果边界没有附着，收缩会扩展至整个边缘，导致原条不缩放。进一步的实验表明，这些机械变化还影响了基因表达模式。收缩区域与GDF1基因的表达密切相关，随着胚胎边界的重新附着或自由状态，GDF1的表达模式也发生了相应的变化。实验还发现，组织收缩与GDF1表达之间存在线性关系，表明机械张力能够预测和引导基因表达。这些发现强调了自组织的机械张力在胚胎发育中的核心作用，机械张力是调节胚胎组织运动和基因表达的关键因素。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07934-8

制版人：十一

参考文献

1. Driesch, H. The Science and Philosophy of the Organism the Gifford Lectures Delivered Before the University of Aberdeen in the Year 1907–1908 (Adam and Charles Black, 1908).

2. Lutz, H. Sur la Production Expérimentale de la Polyembryonie et de la Monstruosité Double Chez les Oiseau (Université de Strasbourg, 1949).

3. Spratt, N. T. & Haas, H. Integrative mechanisms in development of the early chick blastoderm. I. Regulative potentiality of separated parts.J. Exp. Zool.145, 97–137 (1960).

4. Bertocchini, F. & Stern, C. D. GATA2 provides an early anterior bias and uncovers a global positioning system for polarity in the amniote embryo.Dev. Camb. Engl.139, 4232–4238 (2012).

5. Seleiro, E. A., Connolly, D. J. & Cooke, J. Early developmental expression and experimental axis determination by the chicken Vg1 gene.Curr. Biol.6, 1476–1486 (1996).

6. Shah, S. B. et al. Misexpression of chick Vg1 in the marginal zone induces primitive streak formation.Dev. Camb. Engl.124, 5127–5138 (1997).

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