博采众长 | 逆境重生：三代ALK-TKI力克二代药肝损与颅内进展！

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前代药失效，洛拉替尼焕新生！

初治ALK融合/重排（ALK+）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的脑转移发生率较高（约30%）[1]，其颅内进展风险也随着疾病进程不断累积[2-3]。然而，由于血脑屏障的存在，传统治疗手段很难有效控制颅内病灶，导致脑转移患者的预后较差。而ALK-TKI的问世改变了这一局面，研究表明[4-5]，ALK-TKI可显著延长脑转移患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。随着患者生存时间的延长，ALK-TKI治疗导致的不良反应问题也接踵而至[6-8]。其中，药物相关性肝损伤（DILI）也是ALK-TKI比较常见的不良反应，临床以几项转氨酶和总胆红素（TBIL）指标升高为主要判断依据。严重的DILI即使经减量或治疗中断处理后也无法恢复，是导致治疗停药的主要原因[9-10]。

因此，在患者的全程诊疗过程中，实时监测ALK-TKI的肝毒性问题尤为关键，必要时应更换其他ALK-TKI药物以确保患者在生存期延长的同时也收获高质量的生活。

本期“临床实战荟”将聚焦一例ALK+肺腺癌脑转移患者。该患者在接受前代ALK-TKI药物治疗引发的肝功能损害和中枢神经系统（CNS）进展的困境下，改用三代ALK-TKI洛拉替尼后，不仅颅内病灶得到了迅速控制，患者的用药安全也得到了充分保障，实现了治疗效果与用药安全的双重获益。该病例由温州医科大学附属第一医院陈俊杰医师提供，同时邀请浙江省温州医科大学附属第一医院杨莉教授进行点评。

病例简介

一、基本情况

基本信息：男，53岁

初诊时间：2020年9月18日

初诊主诉：反复咳嗽咳痰1年，痰中带血3月余

现病史：患者1年前无明显诱因下出现阵发性咳嗽，伴咳白黏痰，未予重视；3月余前出现痰中带血丝，呈鲜红色，伴胸闷。当地医院就诊，查肺部CT提示“两肺及左肺门，纵隔淋巴结转移，左下肺占位55x46mm”，遂至我院就诊。

既往史：高血压病病史2年余，未规律服药

个人史：吸烟史40年，卷烟30支/日，已戒2月；饮酒史40年，白酒250ml/日，已戒2月

相关检查：

• 9月16日，肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）52.1μg/l ↑ 、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）7.8ng/ml ↑ 、神经元特异性烯醇化酶（NSE）32.5ng/ml ↑

• 9月16日，肝功能：TBIL12μmol/L、直接胆红素3μmol/L、白蛋白（Alb）45.8g/L、丙氨酸氨基转移酶（ALT）14U/L、谷草转氨酶（AST）17U/L、尿素氮7.8mmol/L ↑、肌酐58μmol/L

• 9月18日，胸部增强CT：左肺Ca伴纵隔及左肺门多发淋巴结转移、左下肺动脉主干闭塞首先考虑，请结合临床，两肺散在结节，转移待排，冠脉钙化；心包少量积液，肝、左肾囊肿；右肝血管瘤

图1. 2020年9月18日，胸部增强CT

• 9月21日，支气管镜：声带处可见白斑，左下叶支气管黏膜病变，管腔狭窄至闭塞，4R、7淋巴结，行超声支气管镜引导下的经支气管镜针吸活检术（EBUS-TBNA）

图2. 2020年9月21日，支气管镜

• 9月21日，腹部B超：肝内结节，慢性胆囊炎，胆囊结石，胆囊息肉，左肾囊肿

• 9月23日，头颅增强MR：脑内散在强化结节，结合病史，转移首先考虑，脑内少许缺血灶，两侧上颌窦及左侧筛窦囊肿

图3. 2020年9月23日，头颅增强MR

• 9月25日，骨SPECT/CT：全身骨显像未见明显转移征象；右侧第3前肋转移不除外

• 9月25日，支气管镜病理：（左下叶支气管黏膜）非小细胞癌，符合腺癌、（4R、7淋巴结）符合癌细胞；免疫组化：CD56（－）、CK5/6（散在少数+）、CK7（+）、CgA（－）、HE（已切）、Ki67（+约20%）、NapsinA（+）、P40（散在少数+）、P63（+）、Syn（－）、TTF-1（+）

图4. 2020年9月25日，支气管镜病理图

• 肺癌基因检测结果：EML4-ALK融合基因阳性

临床诊断：

1. 肺恶性肿瘤（左下肺腺癌，cT4N3M1c，IVB，ALK+）

2. 纵隔淋巴结继发恶性肿瘤

3. 脑继发恶性肿瘤

二、治疗经过

■一线治疗：二代阿来替尼持续肝损，最佳疗效PR，PFS1：15个月+

2020年9月18日，患者开始行阿来替尼（600mg po bid）靶向治疗，治疗期间最佳疗效：部分缓解（PR）（如图9所示）。因持续肝损，2022年1月7日停用阿来替尼，本阶段无进展生存期（PFS）为15个月+。

■不良事件（AE）－肝功能损害的处理：

患者在治疗期间复查发现肝功能持续异常（如图5所示），主要异常指标为TBIL和碱性磷酸酶（ALP），予以复方甘草酸苷片、熊去氧胆酸胶囊等护肝治疗。

图5. 阿来替尼治疗1/2个月+后的肝功能报告[TBIL和碱性磷酸酶（ALP）等指标持续异常]

经对症处理后，患者的TBIL指标仍持续异常（上升趋势）（如图6所示）。2021年3月2日及4月2日，患者分别复查腹部CT和腹部C超，影像学诊断基本同前。

图6. 对症治疗肝损后的TBIL（上图）、ALT和AST（下图）指标变化

（TBIL上升趋势）

2021年6月5日到2022年1月7日期间，经多次暂停给药或调整阿来替尼剂量（450mg bid、300mg bid）治疗，患者的TBIL指标始终异常（如图7所示），CEA指标也出现阶段性上升（如图8所示），具体方案为：

• 2021年6月5日——暂停阿来替尼

• 2021年6月25日——减量阿来替尼450mg bid

• 2021年7月27日——减量阿来替尼300mg bid

• 2021年11月20日——暂停阿来替尼

• 2021年11月30日——阿来替尼300mg bid

• 2022年1月7日——停用阿来替尼

为防止进一步造成更严重的高胆红素血症、肝硬化、肝衰竭甚至死亡，患者于2022年1月7日停药。

图7. 停药或调整阿来替尼剂量治疗后的TBIL（上图）、ALT和AST（下图）指标变化

图8. 停药或调整阿来替尼剂量治疗后的CEA指标变化

■二线治疗：塞瑞替尼仍耐受性差，并且出现CNS进展，PFS2：9个月+

2022年2月15日，患者开始行塞瑞替尼（450mg po qd）靶向治疗，患者在治疗期间，仍出现较大不良反应，表现为间断性腹泻、皮疹、双下肢水肿，直到2022年12月初，复查胸部CT（如图9所示）和颅脑MR（如图10所示），提示肺部病灶较前增大并出现CNS进展，疗效评估：疾病进展（PD），本阶段PFS为9个月+。

图9. 基线、一线治疗13个月+后（PR）、二线治疗9个月+后（PD）的胸部CT对比图

■三线治疗：洛拉替尼安全性可管可控，快速取效达颅内PR，PFS>18个月

2022年12月31日，患者开始行洛拉替尼（100mg po qd）靶向治疗。2023年3月6日（治疗2个月+后），影像学显示颅内病灶明显缩小，几近消失，疗效评估：颅内PR（如图10所示）。2023年5月8日（治疗4个月+后），肺部病灶持续缩小，维持PR（如图11所示）。治疗期间，患者仅出现高脂血症，安全性可管可控，整体耐受良好。截至目前（2024年7月），患者三线PFS已超18个月。

图10. 基线、二线治疗9个月+后（PD）、三线治疗2个月+后（PR）的头颅MR对比图

图11. 三线洛拉替尼治疗前、4个月+后（PR）的胸部CT对比图

• AE-高脂血症的处理：

患者在治疗期间复查发现血脂指标异常，予以阿托伐他汀钙片治疗。在降脂治疗后，患者的甘油三酯指标上下波动（如图12所示），而总胆固醇指标持续下降（如图13所示），整体可管可控，继续予以洛拉替尼治疗。

图12. 三线洛拉替尼治疗期间的甘油三酯指标变化

图13. 三线洛拉替尼治疗期间的总胆固醇指标变化（下降趋势）

三、病例总结

患者为53岁男性，诊断为晚期左下肺腺癌，伴纵隔淋巴结和脑转移，基因检测提示ALK+。 患者一线接受阿来替尼治疗，但因肝功能损害而调整治疗方案，经治疗后TBIL指标仍持续异常。 为防进一步造成更严重的肝损，患者改用塞瑞替尼，也出现一系列不良反应，并且9个月后复查显示CNS进展。 于是，三线治疗采用洛拉替尼，迅速控制了颅内进展，并在2个月后复查显示颅内PR，4个月后复查肺部病灶也维持PR。 洛拉替尼治疗期间，患者的高脂血症整体可控，安全性良好。 目前，患者接受洛拉替尼治疗已超18个月，未见肿瘤进展。

专家点评

在探讨上述ALK+患者治疗案例时，我们不难发现，药物安全性在整个治疗过程中占据着举足轻重的地位。起初，患者使用阿来替尼作为一线治疗药物，随后出现了肝功能异常。尽管经过护肝治疗、剂量调整甚至暂停药物，患者的部分肝功能指标有所改善，但TBIL指标仍然异常。据《ALK-TKI不良反应管理西南专家建议（2021年版）》[9]指出，3级-4级的肝酶升高的总体发生率在30%以下，真正进展为重度DILI的情况相对较少，因此肝酶升高并非是立即停药的指征，但当出现TBIL升高时需要引起警惕，若继续用药可能诱发肝功能衰竭，因此做出了停药的决定。

进入二线治疗阶段，鉴于治疗选择有限的情况（当时三代药尚未上市），无奈予以患者使用了塞瑞替尼，治疗仍出现一系列不良反应，并且在治疗9个月后出现了CNS进展。此时，距离患者开始一线治疗已经过去了两年余，ALK+NSCLC的靶向治疗格局在此期间发生了显著变化，我们不得不重新审视治疗方案的选择，并寻求更安全有效的替代药物。

洛拉替尼作为三代ALK-TKI，具有独特的大环酰胺结构，不仅具有卓越的抗肿瘤活性，更在安全性方面表现出色。2022年4月29日，洛拉替尼成功获得国家药监局（NMPA）批准上市，并被纳入2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC指南[11]，作为一/二代ALK-TKI治疗失败后的优选方案。同时，洛拉替尼也被2022年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[12]V5版持续推荐为一线优选及一/二代ALK-TKI治疗失败后的选择。

一项中国临床II期研究[13-14]进一步证实了洛拉替尼在经治的ALK+晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。该研究纳入了109例中国ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者，队列1为使用克唑替尼治疗后进展的患者（n=67），队列2为使用其他ALK-TKI后进展（既往是否接受克唑替尼治疗均可）的患者（n=42），患者入组后均使用洛拉替尼进行治疗。在颅内疗效方面，洛拉替尼展现出持久的病灶控制效果，队列1和队列2患者的颅内客观缓解率（IC-ORR）分别为83.8%和50%，且颅内病灶中位缓解持续时间（DoR）均未达到。安全性方面，洛拉替尼最常见的不良反应为高脂血症，这与全球人群数据一致[15]，且整体可控。

在本案例中，患者在接受三线洛拉替尼治疗后，CNS进展得到了快速控制，仅两个月就达到了颅内PR，并维持了超过18个月的PFS。值得一提的是，患者在三线治疗期间，仅出现高脂血症这一可控的不良反应，整体耐受性极佳，未出现其他严重毒副反应。

综上所述，ALK-TKI药物的安全性无疑成为了我们全程管理策略中的核心考量因素，这不仅关乎患者治疗的持久性，更直接关联到患者的生命安全和生活质量。洛拉替尼作为一种新型的ALK-TKI，面对二代ALK-TKI治疗的失败与不耐受，洛拉替尼以可控的安全性和优异的抗肿瘤活性，特别是在控制CNS进展方面的优势，为临床医生和患者带来了更多的治疗选择和希望。

专家简介

杨莉 教授

• 医学博士，副主任医师

• 浙江省温州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任

• 中国慢阻肺联盟成员

• 浙江省医学会呼吸分会青委会副主任委员

• 浙江省医学会烟草学组委员

• 温州市医学会呼吸病学分会委员

专家简介

陈俊杰 医师

• 主治医师 中共党员

• 介入肺脏病学浙江省重点实验室重要成员

• 浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会青年委员

• 主要从事呼吸系统疾病的诊治、呼吸介入相关诊疗。参与慢阻肺相关的国家重点研发计划1项以及多项国家自然基金和省自然基金课题研究。主持浙江省自然基金、省卫生厅、温州市科技局等研究项目，目前已经发表相关论文10余篇。

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参考文献：

[1]Johung KL, Yeh N, Desai NB, et al. Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis. J Clin Oncol. 2016;34:123-129.

[2] 李彩和,胡昌辰,程东东,王晓宇,郭建忠. 非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗进展[J]. 中国医院用药评价与分析,2022,22(04):497-503.

[3]Rangachari D, Yamaguchi N, VanderLaan P A, et al. Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers[J]. Lung cancer, 2015, 88(1): 108-111.

[4]尹强,刘群,李文良,王晓光.ALK融合基因阳性非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗进展[J].中国肿瘤临床,2020,47(02):95-98.

[5]吕嘉林,张权,秦娜,等.ALK阳性非小细胞肺癌脑转移患者的治疗[J].中国肺癌杂志,2016,19(8):519-524.

[6]Schaefer ES, Baik C. Proactive management strateg ies for potential gastrointestinal adverse reactions with ceritinib in patients with advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer. Cancer Manag Res, 2016, 8: 33-38.

[7]Zhu V W, Lu Y, Ou SI. Severe acute hepatitis in a patient receiving alectinib for ALK-positive non-small-cell lung cancer: Histologic analysis. Clin Lung Cancer, 2019, 20(1): e77-e80.

[8]Deeks ED. Ceritinib: a review in ALK-positive advanced NSCLC. Target Oncol, 2016, 11(5): 693-700.

[9]王可,李娟,孙建国等.间变性淋巴瘤激酶抑制剂不良反应管理西南专家建议（2021年版）[J].中国肺癌杂志,2021,24(12):815-828.

[10]Shah RR, Morganroth J, Shah DR. Hepatotoxicity of tyrosine kinase inhibitors: clinical and regulatory perspectives. Drug Saf. 2013;36(7):491-503.

[11]中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南-2022[M]. 北京：人民卫生出版社，2022.

[12]NCCN guidelines version 5.2022.

[13]Lu S, Zhou Q , Liu X, et al. Lorlatinib for previously treated A LKpositive advanced NSCLC: Primary efficacy and safety from a phase 2 study in People’s Republic of China. J Thorac Oncol, 2022, 17(6):816-826. doi: 10.1016/j.jtho.2022.02.014

[14]Lu S, et al. J Thorac Oncol. 2023;18(11 Supplement): S121.

[15]Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR 2022, Abstract #CT223

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