Cell | 不同痴呆症的共有及独特分子特征

撰文 | Qi

阿尔茨海默病（AD） 、额颞叶痴呆（bvFTD） 和进行性核上性麻痹（PSP） 是涉及不同形式tau病理学的综合征，目前仍缺乏有效的治疗方案，且正在进行的PSP和FTD相关临床试验数目也很少。研究表明不同脑区的神经元和神经胶质细胞对AD、bvFTD和PSP疾病风险有着不同贡献【1-3】，但仍缺乏详细数据对这些痴呆症进行正式比较。

近日，来自加州大学洛杉矶分校的Daniel H. Geschwind团队在Cell杂志上发表了文章Cross-disorder and disease-specific pathways in dementia revealed by single-cell genomics，他们对患AD、bvFTD和PSP的41名患者3个脑区的750000个细胞进行了snRNA-seq和snATAC-seq分析，鉴定了32种共有的与疾病相关的细胞类型和14种疾病特异性的细胞类型，并确定了不同痴呆症中神经胶质和神经元组成以及基因表达变化的异质性，这些发现为确定痴呆症相关治疗靶点提供了重要信息。

该团队首先对患AD、bvFTD和PSP的41名患者的3个对疾病易感性不同的大脑皮质区域进行snRNA-seq和snATAC-seq分析，确定了包括兴奋性神经元 (EX) 、抑制性神经元 (IN) 、星形胶质细胞 (AST) 、少突胶质细胞 (OL) 、少突胶质祖细胞 (OPC) 、小胶质细胞 (MIC) 等在内的9种典型细胞类型，并进一步表征从中细分的178个簇在这三种痴呆症中共同和独特性，以确认疾病驱动因素。首先，他们发现AST、MIC、OPC和中间神经元在三种痴呆症中表现出强烈且共有的变化，例如细胞应激和损伤反应相关的转录上调，SEMA3E+ OPC的增多和GPC5+ OPC的减少等。随后，他们针对单一痴呆症或跨疾病不同脑区的细胞状态进行详细分析，举例来说，除了确认先前已报道的AD细胞状态外，还在MIC中观察到AD特异性差异表达基因如运动皮层BA4区MIC中的PTPRG和岛叶皮层INS区MIC中的IL15。此外，他们还观察到PSP患者视觉皮层V1中AST显著降低，此部位的AST中ASCL1显著上调，该基因能驱动非神经元细胞 （如AST） 走向神经元细胞命运。对于bvFTD而言，INS区的EX高度富集，且这些细胞中上调的基因多与胆固醇生物合成、WNT信号传导和触小泡循环相关。

接下来，该团队利用snATAC-seq对不同痴呆症样本进行转录因子 （TF） 足迹分析。其中，仅bvFTD 样本中 RORB TF结合活性增加，bvFTD中RUNX1 TF和AD中NR3C1 TF结合位点染色质可及性出现疾病特异性增加，由SPI1、NR3C1、MXI1和USF2组成的TF网络导致AD特异性MIC中与淀粉样蛋白相关基因显著上调，而在PSP样本中，四种转录因子CUX1、CUX2、ZMAT4和FOXP1在AST中具有独特活性。值得注意的是，已知具有神经保护作用的NFE2L1与其辅因子MAFG在AD、bvFTD和PSP中具有较低tau病理的神经元中上调，而在受损神经元中被选择性抑制。

综上所述，这项工作利用snRNA-seq与snATAC-seq全面注释了AD、bvFTD和PSP共有和独特的分子特征和转录驱动基因，强调了在多个脑区以及在细胞水平上了解细胞状态和疾病类型因果关系的重要性，以便为制定疾病特异性治疗策略提供信息。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.019

制版人：十一

参考文献

1. Huang, K.L., Marcora, E., Pimenova, A.A., Di Narzo, A.F., Kapoor, M., Jin, S.C., Harari, O., Bertelsen, S., Fairfax, B.P., Czajkowski, J., et al. (2017). A common haplotype lowers PU.1 expression in myeloid cells and delays onset of Alzheimer’s disease.Nat. Neurosci.20, 1052–1061. https://doi.org/10.1038/nn.4587.

2. Endo, F., Kasai, A., Soto, J.S., Yu, X., Qu, Z., Hashimoto, H., Gradinaru, V., Kawaguchi, R., and Khakh, B.S. (2022). Molecular basis of astrocyte diversity and morphology across the CNS in health and disease.Science378, eadc9020. https://doi.org/10.1126/science.adc9020.

3. Fujita, M., Gao, Z., Zeng, L., McCabe, C., White, C.C., Ng, B., Green, G.S., Rozenblatt-Rosen, O., Phillips, D., Amir-Zilberstein, L., et al. (2024). Cell subtype-specific effects of genetic variation in the Alzheimer’s disease brain.Nat. Genet.56, 605–614. https://doi.org/10. 1038/s41588-024-01685-y.

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