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诺奖爆冷背后,“救命药”开发转向?

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出品 | 虎嗅科技医疗组

作者 | 陈广晶

编辑 | 苗正卿

头图 | AI生成

“十一”假期后的这一周,最让人上头的,除了跌宕起伏的大盘,就属越来越任性的诺奖了。

继10月8日诺贝尔物理学奖落在看似与物理毫无关系的“人工神经网络实现机器学习”,10月9日,原本生理学奖或医学奖的大热门“蛋白预测”,又拿到了诺贝尔化学奖。

凭借上述两项神操作,诺贝尔奖又狠狠出了一次圈,吃瓜群众纷纷调侃“物理和化学没了”,“文学奖不会给ChatGPT吧”……

而在生命科学领域,情况虽没这么严重,也称得上“意外”。诺贝尔生理学奖或医学奖“爆冷”落在了大众非常陌生的microRNA(微小RNA,也称miRNA)领域,GLP-1、CAR-T等“神药”纷纷落榜,让兴奋蹲守的媒体、产业人士和科技爱好者们都扑了一个空。

要知道,miRNA领域虽然是非常有分量的研究,一度也是诺奖大热门,但是18年前(2006年)已有类似研究获奖,而且2022年以来的诺贝尔生理学奖或医学奖都授予了mRNA相关研究了。

“诺奖连续两年都授予RNA相关的研究领域,确实是比较罕见的。”南京应诺医药科技有限责任公司董事长郑维义博士告诉虎嗅。

同样地,同一年有两个奖项都授予人工智能领域的研究者,也开了先河。

在这些意料之外又在情理之中的获奖者背后,科学研究,特别是生命科学研究正在走向新的阶段。

miRNA凭什么获诺奖

诺奖这个“回旋镖”终于打中miRNA了。

人体内50万亿个细胞,只有2%可以转录成编码mRNA(能够生产蛋白质),其他98%只能转录成非编码RNA(不能生产蛋白质)。miRNA是非编码RNA里的“望族”,人类约三分之一的基因都是由miRNA调节的,它们几乎参与到了所有生物学功能中。

但是miRNA的相关信息直到1993年才首次被发表出来,2000年以后就才逐渐受到科学界的重视,经过20多年发展关注热度几乎退尽,才终于获得了诺贝尔奖。如今,很多人对miRNA还是很陌生,甚至会将其与疫情期间火遍全球的新冠疫苗技术mRNA混为一谈。

事实上,miRNA和mRNA也确有渊源。首先他们来自同一个“家族”——小核酸分子(由20到30个核苷酸分子串联组成的短链RNA,其中mRNA是广义的小核酸,但不具有调节功能——虎嗅注)。

“细胞能对基因活性进行精确调节,对生命体正常活动至关重要,特别是对高等生物。”病毒学专家常荣山告诉虎嗅。

多细胞生物,从原始的单个细胞,经由配子、受精卵发育到成体,每一步的实现都需要特异的基因在外部环境、时间、空间上精确表达,这种调控就需要在基因组内由复杂、精细的“非结构基因”表达的核糖核酸(RNA)来完成,除了miRNA,还有小干扰核糖核酸siRNA和shRNA等等。

这个家族的相关药物被称为小核酸药物,是通过RNA干扰(RNAi,也就是让部分遗传信息“沉默”)发挥药效。

当然家族成员也各有特色,比如:与mRNA不同,miRNA不编码蛋白质;siRNA是双链的,miRNA是单链的。

其次,mRNA和miRNA也是一对好“搭档”。

1980年代末,在哈佛大学做首席研究员的维克托·安博斯和当时还是哈佛医学院首席研究员的加里·鲁弗肯,在研究一种1mm长的蠕虫秀丽隐杆线虫时,发现了其体内两种基因之间存在负向调节关系。此后,为了找出背后机制,他们分别做了研究。

结果发现,lin-4基因产生了一种非常短的RNA分子,虽然没有生产蛋白质的代码,但是可以抑制另一个基因lin-14。

更多研究显示,这种非常短的RNA(也就是miRNA),并没有抑制lin-14基因产生mRNA,而是通过与其mRNA上的部分片段结合,使其无法生产相应蛋白质。他们也正是因此获得了诺奖。


miRNA其作用示意图。

来自:诺奖委员会官网

有趣的是,这样的调节作用不是“一对一”的,是“多对多”的。按照诺奖委员会的发文,一个miRNA可以调节多个不同基因的表达,一个基因可以被多个miRNA调节,从而协调和微调整个基因网络。另有研究显示,单个miRNA可以调控的基因数量甚至可以超过100个。

近年来针对哺乳动物miRNA-mRNA调控网络的研究发现,miRNA和mRNA网络的平衡对健康至关重要,一旦平衡被打破,就可能导致肿瘤、阿尔茨海默病等疾病的发生,还与人类器官衰老有关。研究者认为,人为控制miRNA的量使其与mRNA平衡,是治疗疾病的新路径。

现在已经发现并有记录的人类基因编码的miRNA就有1917种,这背后是一个非常庞大的调节网络。

“一些难治疾病,更可能从这类药物中获益。”郑维义告诉虎嗅,许多罕见遗传病涉及特定基因表达异常,miRNA药物通过直接调控这些基因或其下游通路,具有高度特异性。

总体来说,miRNA 药物由于能够广泛调控多个基因、通路以及其更加精准的靶向性,在一些复杂的、多因素导致的疾病中展现了独特的治疗优势。这种多途径调节的能力使得miRNA在目前难以治疗的疾病领域(如癌症、神经系统疾病)具有巨大的应用前景。

除了药物,研究者们也在尝试将miRNA用于肿瘤早筛等疾病预防领域;基于植物miRNA可以进入人体细胞参与调节基因的理论,甚至有不少中医药研究者在试图用miRNA,来解开中药调节人体机能的奥秘。

正如诺奖委员会官网所说,miRNAs的开创性发现出乎意料,并揭示了基因调控的新维度。在其背后,生命科学,乃至整个科学界,都在向更加复杂的方向发展。

向难治疾病发起挑战

在生命科学领域,除了AI这样有力的工具,方向也非常重要。miRNA似乎是一个很好的突破口。它“多对多”的、令诺奖委员会都感到“惊讶”的基因调节机制,可将疾病治疗提升到了新的高度。

“这种多重通路的基因调控,称得上是疾病治疗的终极手段了。”郑维义告诉虎嗅。

从这个意义上讲,诺奖也算是在为彻底攻克难治疾病,向生命科学界吹响集结号了。

人类对抗疾病的能力在过去几十年里快速达到一个又一个的巅峰,平均寿命翻倍了,但是瓶颈也在显现——全球已有药品超过20万种,但是仍然有超过10000种疾病,约占所有疾病的90%以上,没有有效的治疗方法。除了罕见病,还有3000多种常见病。

随着老龄化问题的加深,越来越高发的阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统相关疾病,心脑血管等退行性疾病,糖尿病等代谢类疾病,类风湿性关节炎、肿瘤等与免疫相关疾病,都成了令全球各国头疼的顽疾。

数据显示,全球范围内,仅心脑血管疾病每年就会导致1700多万人死亡;在美国,糖尿病早在2003年每年消耗的医疗费用就超过了千亿美元。

这些疾病的发病机制,已经无法用单一靶点解释。同时,应用传统新药研发方式,成功率也降到了2%以下。这一切都指向,生命科学研究,需要有更高效的解决方案出炉。

miRNA的“同族兄弟”siRNA、ASO(反义寡核苷酸,为人工设计的小核酸)等,都已经有至少20种药物获批了。这些药物在很多难治疾病领域实现了零的突破,比如前两年因为“灵魂砍价”而声名大噪的诺西那生钠,就是ASO药物,它是全球首个SMA(脊髓性肌萎缩症,一种神经肌肉病)治疗药物。

相比之下,miRNA凭借多目标调节的优势,被认为更具潜力。如前所述,miRNA不仅与单基因相关的罕见病有关,也与复杂难治的常见病有关,也有调节衰老的作用,有望延长人类的健康生存寿命。


来自:诺奖委员会官网

全球miRNA进入临床的在研项目也有十几种,覆盖癌症、心脏病、干眼症、亨廷顿病、NASH等疾病。在中国,晶泰科技、米然生物、觅瑞集团等,也在药物、疾病诊断等方面有所布局。

不过,miRNA到目前为止还没有一款药物获批,此前还曾有进入二期临床的项目宣布终止或暂停。

“miRNA对序列的匹配要求不高,不需要像siRNA那样完全与目标基因匹配,有同时抑制多个靶基因的可能,但是脱靶风险也会增加。”悦康科创小核酸新药发现主管杨硕告诉虎嗅。这意味着,相关药品可能会有更多副作用。此外,“miRNA的修饰技术也是个问题,目前对这块儿的研究不多。”他说。

小核酸分子虽然可以在细胞内部做很多事情,但是它本身非常脆弱。有研究显示,未经修饰的小核酸分子,最多10分钟就会被血液核酸酶降解干净,还面临免疫系统的攻击。

除了用上递送系统这个“宇宙飞船”,给小核酸分子做修饰,就相当于给它们穿上“隐身衣”。这一策略在新冠mRNA疫苗中已经验证了,美国科学家卡塔林·卡里科和德鲁·魏斯曼还因其在mRNA修饰方面的贡献,获得了去年的诺贝尔生理学或医学奖。

杨硕认为,miRNA领域研究迟迟没有突破,也与当前研究动力不足有关。“主要是siRNA目前的抑制效率已经很高了,大家可能没有动力去研究miRNA。”

虽然不像mRNA疫苗那样家喻户晓,siRNA也是小核酸药物领域的“当红炸子鸡”。据统计,小核酸药物总市场规模在2022年就已有约38亿美元,预计今年可以达到82亿美元。其中,siRNA在2018年到2023年短短6年间市场规模增长了132倍以上,预计2024年可达30亿美元。

而miRNA的开发前景和商业化前景还不清晰,确实难有竞争力。

在诺奖频繁爆冷背后,科学界低垂的果实已被采摘,单靠人力再难有新的突破,范式革命呼之欲出。

比如,在生命科学领域,抗体药的研发,从针对单一靶点的单抗药,正在向针对多靶点的双抗、三抗、四抗药物渗透,甚至展现出了比单抗更好的治疗潜力。不过,这也使药物研发难度呈几何级升高,催生了AI+制药技术的快速发展。

可以看到,继赛诺菲宣布“All-in-AI”后,阿斯利康、礼来、强生都在积极与AI公司合作。AI对分子的预测也从单纯的蛋白质结构的预测,发展到了对蛋白质与核酸等小分子组成的复合体结构的预测,进而实现对miRNA等化合物结构的预测、筛选。

这一次,前瞻性的诺奖把“冷落”多年的miRNA,重新推到了全球研究者、企业家、投资者的面前,也是在向业界发出“英雄帖”——能够通过修复基因来达到治愈疾病甚至人类延长健康寿命者,将是新的药物研发模式的开创者,也将是抢占未来先机的真正赢家。

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