EASD热议：不受SGLT-2i/GLP-1RA治疗史影响，胰岛素周制剂疗效与安全性再获证实!

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疗效与安全性俱佳，胰岛素周制剂未来可期。

胰岛素治疗是血糖管理的重要手段，国内外糖尿病管理指南均建议，对于非胰岛素降糖药充分治疗后未达到个体化血糖控制目标的2型糖尿病（T2DM）患者应及时启动胰岛素治疗[1-2]。随着技术的不断创新，胰岛素也迎来新的突破——胰岛素周制剂。相较于以往的基础胰岛素日制剂，周制剂将注射次数从每年365次减少至52次，在此背景下，高效、简化的胰岛素周制剂时代即将来临。

与此同时，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）自2009年、2017年中国首次获批上市后，两者在临床实践中的应用范围持续扩大，疗效显著，安全性得到广泛认可，将其与胰岛素进行联合使用，于T2DM患者中越来越常见。

那么，此前胰岛素周制剂——依柯胰岛素在临床试验中展现出的疗效与安全性，是否会因SGLT-2i/GLP-1RA的应用而产生影响呢？在近期召开的第60届欧洲糖尿病研究协会（EASD 2024）上，Ronald Goldenberg教授与Tina Vilsboll教授就此带来最新研究成果解读。

研究背景与研究方法

ONWARDS[3]是依柯胰岛素的全球Ⅲ期临床研究项目，目的是评估依柯胰岛素在不同类型、不同治疗背景的糖尿病患者中的有效性和安全性。其中ONWARDS 1、3和5试验是在未使用过胰岛素的T2DM患者中进行，ONWARDS 2和4是在已接受胰岛素治疗的T2DM患者中进行[3]。

在这些研究中，参与者被随机分配（1：1）接受每周一次依柯胰岛素与每日一次基础胰岛素（包括：德谷胰岛素、甘精胰岛素 U100或甘精胰岛素 U300）。在ONWARDS 1-4中，根据早餐前的自我血糖监测值（SMBG）（目标值：4.4-7.2mmol/L）每周调整基础胰岛素剂量；在ONWARDS 5中，使用剂量指导应用程序（icodec with app）辅助调整剂量，或由研究人员自行决定调整剂量。

本次会上分享的两项研究分别根据T2DM患者基线是否使用过SGLT-2i/GLP-1RA进行分组（其中一项研究[4]根据SGLT-2i治疗史将患者分为SGLT-2i治疗组、非SGLT-2i治疗组；另一项研究[5]则根据GLP-1RA治疗史，将患者分为GLP-1RA治疗组、非GLP-1RA治疗组）。如果患者入组前使用过SGLT-2i/GLP-1RA，在入组后则继续使用这些药物，并观察联合每周一次依柯胰岛素或每日一次基础胰岛素的降糖疗效。

两项研究的主要观察指标是一致的，即：1）糖化血红蛋白（HbA1c）从基线到治疗结束（EOT）的变化；2）具有临床意义或严重低血糖的发生率；3）在EOT时HbA1c<7.0%且在既往12周内不伴有具有临床意义的低血糖事件或严重低血糖事件的比例；4）在治疗的最后2周，平均每周基础胰岛素剂量；5）从基线到EOT的体重变化。

根据SGLT-2i基线使用情况分组

研究结果速览

人群特征

在ONWARDS 1-5试验的3765名参与者中，36.9%接受了SGLT-2i治疗（依柯胰岛素组：37.8%，每日一次基础胰岛素组：36.0%）。在所有试验中，不论基线SGLT-2i使用情况如何，依柯胰岛素组的基线特征[年龄、体重指数（BMI）、性别、T2DM持续时间]都大致相似。在ONWARDS 2研究中，与未使用SGLT-2i的治疗组相比，使用了SGLT-2i的治疗组在基线时的HbA1c水平略低[4]。

研究结论

无论患者是否曾使用过SGLT-2i，与每日一次基础胰岛素相比，依柯胰岛素的疗效在T2DM患者中普遍一致，依柯胰岛素从基线到EOT的HbA1c降幅更大或相似[4]（图1）。

图1 血清HbA1c从基线到EOT变化的ETD

在使用SGLT-2i组中，从基线到EOT，SGLT-2i对依柯胰岛素HbA1c的变化无影响（组间交互作用无统计学意义）[4]。

在安全性方面，ONWARDS 1、2、3和5的所有依柯胰岛素组中，无论基线时是否使用SGLT-2i，具有临床意义的低血糖事件或严重低血糖事件的发生率都很低（<1事件/暴露患者年）；在ONWARDS 4中，与每日一次基础胰岛素相比，依柯胰岛素各亚组中这一比例相当或数值较低[4]（图2）。

图2 具有临床意义的低血糖事件或严重低血糖事件发生情况

在ONWARDS 1-5中，SGLT-2i对依柯胰岛素在HbA1c安全达标率，即HbA1c<7.0%且不伴有具有临床意义的低血糖事件或严重低血糖事件方面（图3）、未产生显著影响（组间交互作用无统计学意义）[4]。

除了ONWARDS 5研究外，其他四项研究中的数据显示，SGLT-2i的使用并未对依柯胰岛素治疗患者每周胰岛素剂量和体重变化产生显著影响（组间交互作用无统计学意义）[4]（图4， 图5）。

图3 EOT时，HbA1c<7.0%且不伴有具有临床意义的低血糖事件或严重低血糖事件的发生情况

图4 治疗的最后2周，每周胰岛素剂量

图5 体重从基线到EOT的变化

根据GLP-1RA基线使用情况分组

研究结果速览

无论基线时是否使用GLP-1RA，依柯胰岛素组与每日一次基础胰岛素组的疗效和低血糖结果在T2DM患者中基本一致。在GLP-1RA亚组中，从基线到EOT，GLP-1RA对依柯胰岛素HbA1c变化无影响（组间交互作用无统计学意义）[5]（图6）。

图6 血清HbA1c从基线到EOT变化的ETD

在ONWARDS 1、2、3和5的所有依柯胰岛素组中，GLP-1RA亚组具有临床意义的低血糖事件或严重低血糖事件发生率均较低，且低于非GLP-1RA亚组（图7）。在ONWARDS 4中，依柯胰岛素组使用/未使用GLP-1RA出现具有临床意义的低血糖事件或严重低血糖事件的比率相似[5]（图7）。

图7 具有临床意义的低血糖事件或严重低血糖事件发生情况

在HbA1c安全达标率，即HbA1c<7.0%且不伴有具有临床意义的低血糖事件或严重低血糖事件的受试者比例、治疗最后两周的每周胰岛素剂量、从基线到EOT时的体重变化方面，GLP-1RA对依柯胰岛素无影响（组间交互作用无统计学意义）[5]（图8-9）。

图8 最后两周，每周胰岛素变化情况

图9 体重变化情况

研究启示

在上述两项研究中，无论基线是否使用SGLT-2i/GLP-1RA，每周一次依柯胰岛素的疗效和低血糖发生情况在T2DM患者中均保持一致。

无论是否使用SGLT-2i，在ONWARDS 1-3、5中，依柯胰岛素和基础胰岛素日制剂组T2DM患者具有临床意义的低血糖事件或严重低血糖事件的发生率都很低。在ONWARDS 4中，虽然两组这一事件的发生率有所增加，但比例相当，依柯胰岛素组发生次数更少。

在ONWARDS 1、2、3和5的所有依柯胰岛素组中，GLP-1RA亚组具有临床意义的低血糖事件或严重低血糖事件发生率均较低，且低于非GLP-1RA亚组；在ONWARDS 4中，依柯胰岛素组使用/未使用GLP-1RA这一比例相似。

在HbA1c安全达标率，即HbA1c<7.0%且不伴有具有临床意义的低血糖事件或严重低血糖事件方面，SGLT-2i/GLP-1RA的应用不会对依柯胰岛素产生影响（交互作用均无统计学意义）。

总之，在这两项研究中，无论是否使用SGLT-2i/GLP-1RA，依柯胰岛素降糖的疗效与安全性优势均得以保持。研究结果进一步证实了SGLT-2i/GLP-1RA与依柯胰岛素联合治疗的疗效与安全性。

与此同时，有文献指出，患者对注射的恐惧、胰岛素给药的复杂性以及治疗管理频率增加，会导致基础胰岛素治疗出现障碍[6]。而依柯胰岛素因具有注射次数减少、降糖作用平稳、低血糖风险较低等特点，或将有助于促进基础胰岛素起始/联合治疗、提高患者依从性，为糖尿病患者血糖管理带来新的突破[6]。

本文中的两项研究为SGLT-2i/GLP-1RA与依柯胰岛素的联合应用提供了有力的数据支撑。期待在SGLT-2i/GLP-1RA、依柯胰岛素等新型降糖药物的帮助下，我国T2DM患者的预后和生活质量得到更好的改善。

参考文献：

[1]. 中华医学会糖尿病学分会 . 中国 2 型糖尿病防治指南 (2020 年版) [J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):315409.

[2]. American Diabetes Association Professional Practice Committee, Draznin B, Aroda VR, et al. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of medical care in diabetes2022[J]. Diabetes Care, 2022, 45(Suppl 1):S125S143.

[3].PHILIS-TSMIKAS A,BAJAJ HS,BEGTRUP K,et al.Rationale and design of the phase 3 development programme (ONWARDS 1-6 trials) investigating once-weekly insulin icodec in diabetes[J]. Diabetes Obes Metab,2023,25(2):331-341.

[4].Ronald Goldenberg,et al.Efficacy and hypoglycaemia outcomes withonce-weekly insulin icodec versus once-dailybasal insulin in type 2 diabetes according tobaseline sodium-glucose co-transporter-2inhibitor use: ONWARDS 1-5.EASD 2024.

[5].Tina Vilsboll,et al.Efficacy and hypoglycaemia outcomes withonce-weekly insulin icodec versus once-dailybasal insulin in type 2 diabetes according tobaseline glucagon-like peptide-1 receptoragonist use: ONWARDS 1-5.EASD 2024.

[6].李健,田勍,洪天配. 基础胰岛素新时代：每周1次Icodec胰岛素的临床研究进展[J]. 中华糖尿病杂志,2023,15(4):340-344.

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