10.15亿，正大天晴引进友芝友生物EPCAM/CD3双抗，如何看待EpCAM这一靶点？

▎追溯

2024年10月7日，中国生物制药发布公告称，其附属公司正大天晴与友芝友生物签署独家许可与合作协议，正大天晴获得友芝友生物研发的M701在中国大陆地区的开发、注册、生产和商业化的独家、可分许可的许可。正大天晴将根据研发进展情况，就许可产品向友芝友生物支付约3.15亿元人民币的首付款及研发里程碑款项，并支付最高不超过7亿元人民币的销售里程碑款项，同时按年净销售额的个位数至低双位数百分比向友芝友生物支付分层特权使用费。

M701是友芝友生物自主研发的生物一类新药，是国内首个自主开发并进入临床试验阶段的一款CD3/EpCAM双特异性抗体，拟被开发用于肿瘤引起的恶性胸水(MPE)和恶性腹水(MA)的治疗，目前处于临床3期。M701可以同时靶向肿瘤细胞靶点EpCAM和免疫T细胞活化靶点CD3，通过双靶结合桥连肿瘤细胞和免疫T细胞，从而启动T细胞对肿瘤细胞进行杀伤，因此腹腔/胸腔灌注M701可启动免疫细胞靶向清除和抑制腹腔/胸腔中的肿瘤细胞。

EpCAM，又叫TROP1，在肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等多种肿瘤呈过表达，且mRNA层面具有非常高的表达。

通过参考TROP2表达，两者表达有一定差异，但整体表达量都是非常高的。

当然正常组织也有很高的表达，尤其在上皮细胞具有很高的表达。所以，需要警惕EpCAM ADC的靶向毒性。

因此，CytomX开发了probody ADC，CX-2051(anti-EpCAM ADC），payload采用拓扑异构酶抑制剂，DAR为8，由ELISA检测遮蔽肽遮蔽效率在100倍以上，遮蔽肽linker具有蛋白酶裂解属性能够被多种肿瘤类型广泛切割。

2024年4月8日，CytomX宣布完成CX-2051第一例病人给药。

EpCAM 蛋白层面在肿瘤组织中依旧具有很高的表达，在正常组织中适中表达，是肿瘤细胞信号传导中起着关键的作用。

在probody ADC的技术平台下，遮蔽的CX-2051具有很好的安全性，到了90mpk才不耐受，非遮蔽的CX-2052在10mpk就已经不耐受了。这差得实在也太多。CytomX做了这么多年pro，一事无成，还能这么持之以恒，也是可歌可泣。临床前怎么做都牛逼，上了临床就拉胯。虽然存在靶向毒性，但控制整个毒性的还是payload。要考虑到只是减活而不是没活性，抗体差个100倍结合，毒性就没了吗？显然不是。看这个数据，真实性存疑。CX-2029，靶向CD71，DAR2，做Pro，二期剂量才给3mg/kg，连一个正常给药剂量都上不去，现在也放弃了。相比于不加可能确实安全性提高了，但疗效也很拉胯。

当然，我也并不是否定这个项目，不是花得自己的钱，鼓励各种尝试。基于EpCAM的表达，也值得尝试。CX-2051具有跟EpCAM DXD相当的疗效，在irinotecan耐药模型中依然有效。

CX-2051在多种EpCAM+适应症的广泛机会。

CX-2051如今已在概念验证阶段，我们期待他的结果。

EpCAM ADC我觉得值得一试。毕竟TROP2 ADC都成药了，TROP1 ADC试试也没什么，毕竟表达谱也有一定区别。

说回CD3/EpCAM双抗，最早上市的是Catumaxomab，商品名Removab。2009年Catumaxomab获得欧洲EMA批准用于治疗恶性腹水，成为全球首个获批上市的双特异性抗体。但是由于商业不成功，该药物上市后表现欠佳，最终于2017年宣布退市、停产。对于Catumaxomab为何会沦落到退市，较普遍的说法是商业原因，也有人说它是“生不逢时”。

中国有句古话，是金子总会发光的，不排除商业因素，获益效果如果实在太低，价值不够充分，也许才是它真正的没人买单的原因。

但关于总生存期，并没有达到统计学意义，虽然有对照组有51%的人进行了交叉治疗。但我们可以看见疾病进展太快，中位生存期只有70天左右。也就意味着市场极其有限，用药时间也非常有限。更何况患者未必愿意买单。这个时候穿不穿刺其实已经不重要了。

所以，我更想看一下EpCAM在开发ADC上的可能，那么我们就来看下Catumaxomab临床副作用。

安全性概况总结不良反应来自12项临床研究的综合安全性分析。共有728名患者接受了腹腔内注射Catumaxomab治疗，其中293名患者为6小时输注，435名患者为3小时输注。

Removab的总体安全性特征主要表现为细胞因子释放相关症状和胃肠道反应。

细胞因子释放相关反应：系统性炎症反应综合征（SIRS）是一种可能危及生命的症状组合，包括心动过速、发热和/或呼吸困难，可在Catumaxomab输注后的24小时内发生，并可通过对症治疗得到缓解。其他细胞因子释放相关反应，如发热、寒战、恶心和呕吐，非常常见，并且通常为CTCAE 1级或2级（美国国家癌症研究所，第4.0版）。这些症状反映了Catumaxomab的作用机制，通常是完全可逆的。

胃肠道反应：如腹痛、恶心、呕吐和腹泻非常常见，通常为CTCAE 1级或2级，但也观察到更高级别的病例，这些症状对适当的对症治疗有反应。

Catumaxomab在3小时输注与6小时输注的安全性特征在性质、频率和严重程度方面总体上是相似的。3小时输注时，某些不良反应的频率增加，包括寒战和低血压（1级/2级）、腹泻（所有级别）和疲劳（1级/2级）。

意味着整体毒性还是安全可控的，ADC方面，也可以去做尝试，至少没有严重的口腔黏膜毒性。下面是安全性具体数据，以及中文翻译版。

Approximately 90% of patients experienced adverse reactions. In Table 1, adverse reactions reported with catumaxomab are listed and classified according to frequency and System Organ Class. Frequency groupings are defined according to the following convention: very common (≥1/10), common (≥1/100 to <1/10), uncommon (≥1/1,000 to <1/100).Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.

不良反应的列表

在表 1 中，不良反应按器官分类列出。频率分组定义如下：

• 非常常见（≥1/10）

• 常见（≥1/100 至 <1/10）

• 不常见（≥1/1,000 至 <1/100）。

接受 Catumaxomab 治疗的患者报告的不良反应

感染和侵染

• 常见：感染。

• 不常见：硬红斑*、设备相关感染*。

血液和淋巴系统疾病

• 常见：贫血*、淋巴细胞减少症、白细胞增多症、中性粒细胞增多症。

• 不常见：血小板减少症*、凝血障碍*。

免疫系统疾病

• 常见：细胞因子释放综合征*、过敏反应*。

代谢和营养障碍

• 常见：食欲减退* / 厌食、脱水*、低钾血症、低白蛋白血症、低钠血症*、低钙血症*、低蛋白血症。

精神疾病

• 常见：焦虑、失眠。

神经系统疾病

• 常见：头痛、头晕。

• 不常见：惊厥*。

耳和迷路疾病

• 常见：眩晕。

心脏疾病

• 常见：心动过速*，包括窦性心动过速。

血管疾病

• 常见：低血压*、高血压*、潮红。

呼吸、胸和纵隔疾病

• 常见：呼吸困难*、胸腔积液*、咳嗽。

• 不常见：肺栓塞*、缺氧*。

胃肠道疾病

• 非常常见：腹痛*、恶心*、呕吐*、腹泻*。

• 常见：便秘*、消化不良、腹胀、不完全肠梗阻*、胀气、胃病、肠梗阻*、胃食管反流病、口干。

• 不常见：胃肠道出血*、肠梗阻*。

肝胆疾病

• 常见：胆管炎*、高胆红素血症。

皮肤和皮下组织疾病

• 常见：皮疹*、红斑*、多汗、瘙痒。

• 不常见：皮肤反应*、过敏性皮炎*。

肌肉骨骼和结缔组织疾病

• 常见：背痛、肌痛、关节痛。

肾脏和泌尿系统疾病

• 常见：蛋白尿。

• 不常见：急性肾衰竭*。

全身性疾病和给药部位情况

• 非常常见：发热*、疲劳*、寒战*。

• 常见：疼痛、乏力*、全身性炎症反应综合征*、水肿（包括外周水肿*）、整体健康状况恶化*、胸痛、类似流感的症状、不适*、导管部位红斑。

• 不常见：外渗*、给药部位炎症*。

* 也被报道为严重不良反应

2024年5月，友芝友发表抗 EpCAM x 抗 CD3 双特异性抗体 M701 用于治疗上皮癌引起的恶性腹水：前瞻性随机对照 II 期试验的中期结果。

背景：恶性腹水 (MA) 是晚期上皮癌患者的重要并发症，与预后不良、生活质量下降和严重症状有关。它通常是由肿瘤细胞播散到腹膜引起的，这会阻碍淋巴引流并增加毛细血管通透性。目前，全球尚无专门用于治疗 MA 的药物疗法。

方法：入选因上皮癌导致 MA 且之前至少接受过两种全身化疗方案的患者，并随机分配到实验组 (E 组) 和对照组 (C 组)。E 组在第 1、4、11 和 18 天接受腹腔穿刺和腹膜内 (IP) 输注 50、400、400 和 400μg M701。每 2 周可以进行一次额外的 M701 输注，无需穿刺。C 组从第 1 天至第 18 天根据需要单独接受穿刺术。两组均接受研究者确定的全身肿瘤治疗。主要终点是无穿刺生存期 (PuFS)，定义为从随机分配到下一次穿刺或死亡（以先发生者为准）的时间。次要终点包括总生存期 (OS) 和不良事件 (AE) 发生率。

结果：截至 2023 年 12 月 15 日，共入组 84 名患者，其中 E 组 43 名，C 组 41 名。患者特征在表中列出。E 组的 PuFS 明显长于 C 组（中位数 54 天 vs 24 天，风险比 (HR) = 0.39，95% CI 0.21-0.72，p=0.001）。PuFS 的亚组分析表明，不同类型癌症（胃癌、结直肠癌和卵巢癌）患者均受益于 M701 输注。OS 分析显示，E 组的生存期有延长趋势（中位数 113 天 vs 76 天，HR=0.56，95% CI 0.31-1.03，p=0.0575）。6 个月生存率分别为 35.2% 和 15.8%。亚组分析显示，胃癌患者的 OS 明显长于对照组（中位数 128 天 vs 64 天，HR=0.45，95%CI 0.20-1.00，p=0.0438）。52% 的 E 组患者和 57.5% 的 C 组患者出现 3 级或更高级别的治疗中出现的不良反应。两组患者中分别有 38% 和 50% 出现严重不良反应。接受 M701 治疗的患者中仅报告 2 例细胞因子释放综合征（均为 2 级）。

结论：基于全身肿瘤治疗的 M701 腹腔注射耐受性良好，与对照组相比风险不高。接受 M701 治疗的 MA 上皮癌患者的 PuFS 和 OS 更长。这些结果令人鼓舞，并支持 M701 作为 MA 新型治疗方法的关键试验。

基于以上数据，未来M701在恶性腹水适应症中大概率可以走出阳性结果，但因为病人特质，仍旧可能面临Catumaxomab同样的尴尬。

鉴于EpCAM的表达优势，ADC可以一试。两者on target毒性可参考，但药效并不具有参考价值。高表达且广泛的靶点做CD3双抗具有一定的挑战性，如TROP2，HER2等靶点如今都没有很好的结果，也许还有很长的路去探索。

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