2024 ESMO｜DB12研究力证，ADC药物书写HER2阳性乳腺癌脑转移治疗新篇章

*仅供医学专业人士阅读参考

HER2阳性乳腺癌脑转移治疗前沿进展。

乳腺癌患者中约10-16%在病程中会发生脑转移，其中HER2阳性乳腺癌是最容易发生脑转移的分子分型，发生率相对较高（可达30%-55%）[1]。脑转移一旦发生，后续病情将迅速进展，并且由于血脑屏障（BBB）的存在，全身用药不易到达颅内，治疗难度大，将严重影响患者的生存预后。

在刚刚结束的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，乳腺癌领域多项关键临床试验数据惊艳亮相。其中首次公布了聚焦HER2阳性乳腺癌脑转移治疗难题的DESTINY-Breast12研究（DB12）结果（摘要号：LBA18）[2]，这一最新研究进展显示，德曲妥珠单抗（T-DXd）在伴或不伴脑转移的HER2阳性晚期乳腺癌患者中均取得了卓越疗效，且安全性良好，进一步验证了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的强劲实力，有望为更多HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者带来新的希望。医学界肿瘤频道特邀青岛大学附属医院李文凤教授深入解读相关研究并发表真知灼见，以为临床制定更优化的HER2阳性乳腺癌脑转移治疗策略提供重要参考。

Q1

目前HER2阳性乳腺癌脑转移治疗面临哪些挑战？以及在既往系统治疗中，有哪些关键性的研究进展或探索？

李文凤教授

青岛大学附属医院

随着抗HER2靶向药物的蓬勃发展，包括抗体类药物、TKI类药物以及ADC类药物，HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存结局得以极大程度地改善。然而，随着患者生存时间的延长，脑转移的发生率也相对增加。此外，HER2阳性乳腺癌的分子特征也增加了脑转移的风险，这严重制约了患者的生存，是医生在临床实践中面临的非常棘手的问题。目前，乳腺癌脑转移的治疗，还是以局部治疗为主，同时根据患者的实际情况，系统治疗也逐步得到广泛应用。局部治疗主要包括手术、全脑放疗（WBRT）和立体定向放疗（SRS）。尽管局部治疗可以快速控制颅内转移症状，但多次或大范围的手术或放疗易引起相关并发症，可能会影响患者的认知功能，一旦发生不可逆损伤，脑转移患者的生存时间及生活质量将明显下降。

近年来，在HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者中，系统治疗也取得了一些重要进展。例如：

• TKI+大分子单抗：HER2CLIMB研究显示，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨为HER2阳性乳腺癌脑转移患者带来了颅内ORR（活动性脑转移：47.3% vs 20.0%；未经治疗组：47.1% vs 16.7%）、CNS PFS（9.9个月vs 4.2个月）和OS（21.6个月 vs 12.5个月）的三重改善[3]。

• TKI：国内河南省肿瘤医院闫敏教授牵头的单臂II期PERMEATE研究，则探索了国内代表性TKI类药物吡咯替尼联合卡培他滨用于HER2阳性乳腺癌活动性脑转移的疗效和安全性，包括未经放疗（队列A，n=59）和放疗后再进展（队列B，n=19）两个队列。结果证实，吡咯替尼联合卡培他滨耐受性良好，对颅内、外病灶均能有效抑制，尤其是既往未经治疗的脑转移患者获益明显：队列A和队列B的CNS ORR分别为74.6%和42.1%；中位PFS分别为10.8个月和5.6个月；中位OS分别为36.0个月和31.5个月[4]。

• 新一代ADC药物：既往ADC药物T-DM1在脑转移的探索不是太理想，但新型的ADC药物T-DXd，以其独特的结构设计和作用机制，具有强大的旁观者效应，在一系列临床研究的脑转移治疗中发挥卓越疗效。DESTINY-Breast03研究的脑转移亚组分析表明，T-DXd组和T-DM1组的ORR分别为63.9%和33.4%；CR率分别为27.8%和2.8%；中位PFS分别为15个月和3个月[5]。2023年ESMO大会中公布的DESTINY-Breast01、02和03研究脑转移探索性汇总分析结果表明，对于稳定性脑转移患者，T-DXd组颅内ORR为45.2%，中位CNS PFS为12.3个月；对于活动性脑转移患者，T-DXd组颅内ORR为45.5%，中位CNS PFS为18.5个月[6]。TUXEDO-1研究中纳入了15例HER2阳性乳腺癌伴活动性脑转移患者，T-DXd治疗的中位PFS为14个月，其中2例患者达到CR，最佳总体颅内缓解率为73.3%[7]。DEBBRAH研究队列5纳入了7例HER2阳性或HER2低表达乳腺癌脑膜转移患者，结果显示，T-DXd治疗的中位OS为13.3个月，中位PFS为8.9个月[8]。以上针对脑转移的研究，从不同维度验证了T-DXd在多种脑转移患者（活动性脑转移、稳定性脑转移或软脑膜转移）的强大颅内、颅外疗效，在临床实践过程中，也为这部分患者提供了更多的治疗选择。

尽管既往以HER2为靶点的大分子单抗、小分子TKI、ADC等系统治疗药物在HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者中展现了一定疗效，但总体而言，突破有限，亟待更多、更有效的治疗方案，尤其是大样本的临床研究数据来进一步佐证和夯实脑转移患者的治疗选择。

Q2

此次ESMO大会中首次公布了DB12研究结果，展示了T-DXd在伴或不伴脑转移的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的卓越疗效，受到业界的广泛关注。您如何看待此次DB12研究的数据及其临床意义？

李文凤教授

青岛大学附属医院

DB12的临床研究结果一直备受期待，该研究是一项多中心、开放标签、IIIb/IV期的前瞻性研究，旨在评估T-DXd在伴或不伴脑转移的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。纳入在转移性环境中接受过≤2线治疗后病情进展的HER2阳性晚期乳腺癌成人患者，要求入组患者既往不能应用过图卡替尼，且无脑膜转移，分为BM组（263名；包括稳定或活动性脑转移）或非BM组（241名）。研究设计不允许跨队列比较。主要研究终点是根据RECIST 1.1标准独立中央审查的基线伴BM组的PFS或基线不伴BM组的ORR。次要终点包括CNS PFS、CNS ORR和ORR（基线伴BM组）以及安全性[2]。

DB12研究设计

研究全文同步发表于《Nature Medicine》，结果显示，研究共纳入504例患者，截至2024年2月8日，BM组的中位随访时间为15.4个月，非BM组的中位随访时间为16.1个月。基线存在BM队列的中位PFS为17.3个月（数据成熟度：42.2%），12个月PFS率为61.6%，稳定性和活动性BM患者的12个月PFS率分别为62.9%和59.6%。

基线存在BM队列的中位PFS

基线存在BM队列12个月的CNS PFS率为58.9%；在稳定性和活动性BM患者中，这一比例相似，分别为57.8%和60.1%。

基线存在BM队列12个月的CNS PFS率

基线存在BM队列的ORR为51.7%，基线可测量基本的患者的ORR达到64.1%。基线时具有可测量的中枢神经系统疾病的BM患者中（n=138），确认的CNS ORR为71.7%，在稳定性和活动性BM患者中CNS ORR分别为79.2%和62.3%。

基线存在BM队列的ORR和CNS ORR

基线无BM队列总人群的ORR达到62.7%，基线时具有可测量疾病患者的ORR可达68.4%。

基线无BM队列的ORR

基线伴或不伴BM队列的12个月OS率分别为90.3%和90.6%。

基线伴或不伴BM队列的12个月OS率

安全性方面，T-DXd的安全性特征和既往研究报告一致，未出现新的安全性信号。间质性肺病或肺炎（ILD/p）仍然是T-DXd已识别的重要安全风险，观察到BM组和非BM组中有16.0%和12.9%的患者出现任何级别的ILD/p，且BM组中有少数患者出现了与机会性感染共发的ILD/p事件。因此，在临床治疗中，尤其是当患者使用T-DXd很长时间以后，ILD/p是需要特别关注的。

DB12研究安全性结果

T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者，包括稳定性和活动性脑转移患者中，表现出显著且持久的整体和颅内临床活性，且未出现新的安全信号。DB12的结果支持无论是否存在稳定性或活动性BM，T-DXd对于HER2阳性晚期乳腺癌患者来说，都是一种治疗选择。

Q3

您认为在当前HER2阳性乳腺癌脑转移治疗策略中，局部治疗与系统治疗的次序应如何考量？结合DB12研究结果以及您的用药经验，当前ADC药物在脑转移中的治疗地位如何？

李文凤教授

青岛大学附属医院

其实谈到HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的治疗，目前已有越来越多的治疗手段，根据国内外诊疗指南，基本达成了共识。《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》指出，脑转移的I级治疗推荐以手术、WBRT和SRS等局部治疗为主，特别是对于脑转移病变数目较少的患者，局部治疗极具价值。对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，当局部症状得到有效控制时，可以在密切随访下考虑使用具有中枢活性的抗HER2药物治疗（II级推荐）[9]。《CSCO乳腺癌脑转移临床诊疗专家共识》同样建议，对于HER2阳性乳腺癌新诊断的脑转移患者，如果局部症状轻微且在控制范围内，应选择抗HER2治疗[10]。《2023年ESMO转移性乳腺癌指南》推荐HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗根据不同脑转移类型进行分层：①如有活动性脑转移，优先进行局部干预；②对于无需局部干预的活动性脑转移，推荐图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗或T-DXd；③对于无、未知或伴稳定性脑转移患者，T-DXd作为优选且唯一推荐方案[11]。

可以看出，国外的诊疗指南中会更细致区分脑转移患者类型，以提供更加精准的诊疗。实际上综合各项指南，我们也可以循证做出治疗选择。对于单发脑转移，考虑局部治疗如手术和SRS。同时，手术后可能会存在颅内其他部位转移风险，后续仍需系统治疗及放疗。SRS损伤较小，但仍存在其他部位脑转移可能，需跟进全身治疗。而WBRT应用次数和范围有限，且其对脑损伤及认知功能影响较大，因此选择放疗计划、次数及放射野时需特别关注。此外，如果患者是多发病灶或病灶特别大不适用上述局部治疗手段，可以先选择一些系统治疗手段做管理。

DB12研究结果显示T-DXd在稳定性和活动性BM患者中CNS ORR分别为79.2%和62.3%，在大样本中证实了其在HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者中显著且持久的颅内临床活性，这进一步增强了医生和患者的治疗信心。因此，患者在颅内症状不明显的情况下，可以先考虑抗HER2系统治疗，有条件的患者新型ADC可作为优先考虑的方案之一；若患者颅内症状明显，则建议患者尽早的介入放疗。

另外，此前复旦大学附属肿瘤医院团队也证实吡咯替尼和卡培他滨同步联合放疗可以有效控制HER2阳性乳腺癌脑转移患者的颅内病变，1年CNS PFS率为74.9%，中位CNS PFS为18.0个月[12]。当然，这仍需更多临床实验数据的进一步支持，也期待后续有更多数据公布。

在临床实践中也常能观察到，如果我们选择合适的药物进行治疗，患者有可能实现颅内病变的显著缩小，然后再结合放疗手段，有望进一步实现病变的有效控制，从而为患者带来更好的治疗效果。

无论如何，我们需要根据患者的实际情况来选择系统治疗和局部治疗的应用顺序，以及药物治疗的最佳时机。从全程管理的角度来看，对于HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者，我们应采取分层管理策略，妥善处理好患者的局部症状并联合系统治疗或许是更为合理且有效的治疗顺序。

Q4

请您谈一谈在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗领域，目前还存在哪些亟待解决的问题，以及未来的探索方向？

李文凤教授

青岛大学附属医院

脑转移的早筛和预防：其实在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗过程当中，我们时常会想是否可以基于某些临床或病理特征以及影像学特征来预测患者的脑转移风险。此外，对于已评估为脑转移高风险的患者，是否可以采取一些措施来预防脑转移的发生。因此，如何在早期阶段准确识别脑转移高风险患者，并采取相应的预防措施，以减少脑转移的发生已成为目前亟待解决的问题。例如在HER2阳性乳腺癌辅助强化治疗过程中使用奈拉替尼可显著降低59%的5年脑转移发生风险，这可作为一项预防措施[13]。既往在小细胞肺癌的诊疗过程中，也有很高的脑转移发生率，我们曾采用过预防性脑放疗等策略来预防脑转移，那么在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗过程当中，是否也能采取类似的预防措施，这也值得后续进一步研究和探讨。

局部治疗与系统治疗考量：此外，临床中仍需平衡局部治疗与系统治疗的关系，来优化治疗顺序或采用联合治疗方案，以帮助患者获得更好的治疗。

生物标志物检测：未来除了综合评估患者的临床影像等特征之外，还需要开发一些生物标志物检测的方法，通过开发精准有效的脑转移筛查工具，帮助我们更早地识别出那些脑转移风险较高的患者，从而实现早期干预，确保患者在疾病的早期阶段就能获得及时的治疗，从而有效减少脑转移可能带来的不良后果。

联合治疗：目前ADC+TKI治疗也是HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的研究热点之一，III期HER2CLIMB-02研究评估了图卡替尼联合T-DM1治疗HER2阳性晚期乳腺癌的效果，允许纳入有脑转移病史的患者，包括未经治疗的活动性脑转移患者。在脑转移亚组中，与安慰剂联合T-DM1组相比，图卡替尼联合T-DM1治疗组的PFS获益更长（7.8个月vs 5.7个月）[14]。此外，今年ESMO也公布了T-DXd联合吡咯替尼治疗HER2阳性乳腺癌的TROPHY研究探索方案（摘要号：438TiP）。TROPHY研究是一项探索性、多中心、单臂、II期研究，旨在评估T-DXd联合吡咯替尼用于HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌一线治疗的疗效和安全性，目前研究正在进行中[15]。该研究有几个问题也值得我们进一步思考: 首先，我们知道T-DXd和TKI对颅内控制都有效，那么两药联合时，是否能带来1+1>2的疗效? 其次，两种药物的序贯治疗，相比两药联合结果会如何?对此也非常期待后续的研究结果能够为我们揭晓答案

TROPHY研究设计

治疗前移：同时，T-DXd也在进行前线的研究，III期DB09研究旨在头对头比较T-DXd与曲帕双靶联合化疗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性，且该研究允许纳入非活动性脑转移或治疗后不再有症状的脑转移患者，未来或许对于HER2阳脑转移有一些新的提示[16]。

此外，疗效相关预测标志物的诸多研究也在开展中。随着越来越多的研究结果的公布，未来的治疗策略有望进一步优化，为患者提供更加精准和有效的治疗方案。

专家简介

李文凤 教授

• 青岛大学附属医院乳腺肿瘤内科主任医师 硕士研究生导师

• 复旦大学上海肿瘤医院肿瘤学博士

• 美国休斯顿卫理公会医院肿瘤中心访问学者

• 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员

• 山东省抗癌协会肿瘤心理专业委员会副主委

• 山东省抗癌协会肿瘤靶向治疗分会常务委员
  

• 山东省抗癌协会第六届理事会理事

• 山东省医药教育协会乳腺专业委员会常务委员

• 山东省医师协会肿瘤化疗医师分会委员会委员

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参考文献：

[1] 刘德总,杨颖涛．乳腺癌脑转移的研究进展．癌症进展,2020,018(21):2165-21682196.

[2] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINYBreast-12 primary results. 2024 ESMO. LBA18.

[3] Lin NU, Murthy RK, Abramson V, et al. Tucatinib vs Placebo, Both in Combination With Trastuzumab and Capecitabine, for Previously Treated ERBB2 (HER2)-Positive Metastatic Breast Cancer in Patients With Brain Metastases: Updated Exploratory Analysis of the HER2CLIMB Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023 Feb 1;9(2):197-205.

[4] Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Mar;23(3):353-361.

[5] Hurvitz S, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd) vs Trastuzumab Emtansine(T-DM1) in Patients(Pts) With HER2+ Metastatic Breast Cancer: Subgroup analyses from the Randomized Phase 3 DESTINY-Breast03 Study. 2021 SABCS. GS3-01.

[6] Hurvitz S.A, Modi S, Li W, et al. A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINYBreast (DB) -01, -02, and -03. 2023 ESMO 377O.

[7] Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. FINAL OUTCOME ANALYSIS FROM THE PHASE II TUXEDO-1 TRIAL OF TRASTUZUMAB-DERUXTECAN IN HER2-POSITIVE BREAST CANCER PATIENTS WITH ACTIVE BRAIN METASTASES. 2023 SABCS. PO2-04-05.

[8] Batista MV, Pérez-García JM, Garrigós L, et al. Trastuzumab Deruxtecan in patients with HER2[+] or HER2-Low Advanced Breast Cancer and Pathologically Confirmed Leptomeningeal Carcinomatosis: Results from Cohort 5 of the DEBBRAH Study. 2023 SABCS. PS11-05.

[9] CSCO乳腺癌诊疗指南2024.

[10] Wang T, Chen JY, Yang J, et al. CSCO expert consensus on the diagnosis and treatment of breast cancer brain metastasis. TRANSLATIONAL BREAST CANCER RESEARCH. Vol 3 (July 30, 2022).

[11] Curigliano G,Castelo-Branco L,Gennari A,et al.ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines,v1.1 May 2023.

[12] Yang Z, Meng J, Mei X, et al. Brain Radiotherapy With Pyrotinib and Capecitabine in Patients With ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer and Brain Metastases: A Nonrandomized Phase 2 Trial. JAMA Oncol. 2024 Mar 1;10(3):335-341.

[13] Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Final Efficacy Results of Neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial. Clin Breast Cancer. 2021 Feb;21(1):80-91.e7.

[14] Hurvitz S, Loi S, O'Shaughnessy J, et al. HER2CLIMB-02: Randomized, Double-Blind Phase 3 Trial of Tucatinib and Trastuzumab Emtansine for Previously Treated HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. 2023 SABCS GS01-10.

[15] Fan Y, Li HH, Li HP, et al. Trastuzumab deruxtecan with pyrotinib in first-line HER2-positive unresectable or metastatic breast cancer: an exploratory, multi-center, single-arm, phase II study （TROPHY, trial in progress）. 2024 ESMO. 438TiP.

[16] https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04784715

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