CD39-CD73-腺苷: 针对免疫微环境的肿瘤靶向治疗

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前言

腺苷（ADO）是一种无所不在、代谢迅速的嘌呤核苷，生理半衰期仅为几秒钟。因此，体内循环ADO的浓度很难测量。据报道，细胞外ADO（eADO）的生理浓度在纳摩尔水平，但在病理条件下，它们可能高达100mM。鉴于ADO的不稳定性，它主要通过自分泌和旁分泌信号发挥作用。它参与细胞能量转移，因为它是形成二磷酸腺苷（ADP）和三磷酸腺苷（ATP）的基础。此外，它在各种信号转导途径中发挥重要作用，是形成环磷酸腺苷（cAMP）等信号分子的一个组成部分。

eADO的主要来源是ATP分子，ATP被几种细胞类型的一系列膜定位酶水解为ADO，尤其是胞外核苷酸三磷酸二磷酸水解酶1（CD39）、胞外-5′-核苷酸酶（CD73）、外核焦磷酸酶/磷酸二酯酶（ENPP）和前列腺酸性磷酸酶（PAP）。eADO的产生也可能通过内在代谢途径进行，主要涉及腺苷激酶（ADK）、S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH）、细胞质5′-核苷酸酶-I（cN-I）和细胞表面环ADP核糖水解酶（CD38）的NAD+补救途径。

从最初的炎症/局部组织损伤到癌前生态位和已发展的肿瘤，腺苷过量产生发生在肿瘤发生的所有阶段，使腺苷能途径成为一个有吸引力但具有挑战性的治疗靶点。目前，免疫肿瘤学领域的许多研究都集中在恢复免疫监测上，主要是通过单药或联合用药阻断肿瘤微环境（TME）中的腺苷产生酶和免疫细胞上的腺苷受体。

癌症中腺苷的协调作用

来自细胞外基质（ECM）的信号除了在细胞间通讯中的作用外，还相互影响健康的组织结构和相关的组织特异性功能，这个过程被称为双向组织微环境动态相互作用。在癌前生态位发生初始转化后，随着突变的积累，分子异质性增加，这就造成了代谢相互作用的异质性。TME内所有类型的细胞都面临着一些挑战，包括间质压力升高、对氧气和营养素的需求增加、供应输送受损以及代谢产物清除效率低下。反过来，TME内细胞代谢的变化可能以支持肿瘤维持和加速TME重塑的方式指导与ECM的相互作用。

已经证明，嘌呤释放到细胞外环境在细胞间通讯中起着重要作用。在TME中，组织损伤或化疗导致的死亡癌细胞的免疫原性通过ATP水解为ADO而被中和。此外，不仅癌细胞释放eADO以维持特定的免疫抑制表型，事实上，TME内Treg细胞提供ATP分子和CD39/CD73胞外酶来维持富含ADO的TME，进而通过A2AR触发相邻效应细胞的免疫抑制。

在浸润性中性粒细胞中观察到另一个有趣的正反馈回路，通过缺氧诱导因子1α（HIF-1α）依赖机制抑制ENT表达，确保细胞外空间保持高水平的ADO。此外，TME中存在大量癌症相关成纤维细胞（CAF），在结直肠癌中，CAF通过A2BR刺激驱动CD73的高表达，维持TME中ADO浓度的升高。这些结果表明，在癌症中腺苷途径被TME劫持，TME中的所有细胞类型（癌症、基质细胞、内皮细胞和免疫细胞）都通过AR依赖和独立途径受ADO影响。因此，在生理条件下用于减轻免疫系统过度反应和防止组织损伤的ADO最终成为支持无限制肿瘤生长的成分。

靶向腺苷途径的免疫治疗策略

近年来，针对腺苷途径成分的临床试验数量有所增加，但大多数试验仍处于开发的早期阶段。目前包括诺华、AZ、礼来、BMS、罗氏等在内的各大药企均积极布局着腺苷途径的药物研发，尚处于临床阶段，没有获批上市的药物，进展最快的药物研发为临床II期。

TTX-030是TizonaTherapeutics开发的靶向CD39的单克隆抗体。两项随机临床试验NCT03884556和NCT04306900分别发布于2019年3月和2020年3月，旨在研究其安全性和初步疗效，作为单一疗法和与经批准的抗PD-1免疫疗法（Pembrolizumab/Budigalimab）或标准化疗（多西紫杉醇、紫杉醇和吉西他滨）联合使用。同样，Innate公司最近开发了一种CD39阻断抗体（IPH520），并开始临床试验（NCT04261075），作为单一疗法和与抗PD-L1（Durvalumab）或抗CD73（Oleclumab）联合应用。

来源bioseedin柏思荟

国内药企也在积极布局该领域的药物研发，康方生物、复宏汉霖、天境生物研发的靶向CD73抗体已经在临床I期，恒瑞和基石研发的A2AR拮抗剂药物也于去年进入临床I期。科望医药研发的靶向CD39药物已经进入临床前研发阶段，在动物体内药效实验中展现了很强的抑制肿瘤生长的功能，百济神州、再极医药在积极开发A2aR拮抗剂，已经有相关专利申请。

靶向腺苷途径的挑战

由于腺苷信号途径的复杂性，靶向腺苷疗法存在一些潜在的局限性和挑战。

受体相关限制

AR属于A类GPCR，主要由与细胞外结合位点结合的配体调节。AR信号的复杂性带来了一些限制，必须克服这些限制才能开发出有效的治疗方法。此外，AR认知的一个基本障碍是缺乏A2BR和A3R晶体结构，无法加深我们对A2BR和A3R构象动力学的理解。

ARs通常由小分子进行药理学调节，多靶点的参与是小分子存在的一个缺点。例如，选择性A2BR激动剂BAY 60-6583最近被证明与另一个靶分子结合，独立于A2BR上调CAR-T细胞活性。因此，如果不仔细评估，就不能排除ADO类似物可能具有多个目标的可能性。

实际环境的限制

在癌症中靶向腺苷途径可能是双向的。目前流行的观点认为CD73表达增加与不良临床结果有关；因此，一些针对CD73的抗癌治疗正在进行。然而，有报道发现CD73的缺失对子宫内膜肿瘤的进展至关重要，CD73在子宫内膜癌中TGF-β1的肿瘤抑制活性中起着关键作用。必须注意的是，尽管阻断CD73可能对某些肿瘤有益，但它可能有助于加速其他肿瘤的进展。

ADO降解酶ADA和PNP可能会改变ADO消耗和利用的平衡，可能是未来抗癌治疗的目标。然而，ADO脱氨基产物肌苷是一种AR激动剂，其半衰期比ADO长，并通过激活A3R和A2AR在小鼠体内发挥抗炎作用。因此，虽然通过代谢消除eADO可能导致癌细胞死亡，但其后果仍可能损害TME中的免疫细胞反应。

小结

尽管ICI疗法在肿瘤免疫治疗中显示出强劲的疗效，但只有约30%的患者对ICI有响应，这表明有相当一部分患者无法产生保护性或有益的反应。ICI治疗后与免疫抑制相关的机制之一可能是死亡的肿瘤细胞，由于腺苷释放而导致免疫抑制。

因此，将ICI与经典化疗和/或CD73和CD39阻断剂相结合，可能提高治疗的疗效。此外， CAR-T技术作为抗肿瘤的新兴手段，T细胞可以选择性地被改造成缺乏CD73/CD39或腺苷受体，从而改善其抗肿瘤效应器功能。总之，由于其在不同类型肿瘤中的上调表达以及对肿瘤免疫的广泛调节作用，靶向腺苷途径目前是免疫肿瘤学中最有前景的方法之一。

参考文献：

1.CD39 Regulation and Functions in T Cells. IntJ Mol Sci. 2021 Aug; 22(15): 8068.

2. Current Adenosinergic Therapies: What DoCancer Cells Stand to Gain and Lose? Int J Mol Sci. 2021 Nov; 22(22):12569.

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