以毒攻毒：病原体PK癌细胞

　　病原体是让我们生病的罪魁祸首，让人既厌恶又害怕。癌细胞虽然是我们身体里的细胞，但它们“黑化”后却会让我们痛苦不堪。如果让这两种坏家伙PK一下，谁胜谁负呢?

　　卡介苗与膀胱癌

　　数千年来，人类饱受结核病的折磨。20世纪20年代，法国巴斯德实验室的两位科学家——阿尔伯特·卡米特和卡米尔·介林从病牛身上分离出了结核杆菌，经过数百代的培养，终于成功培养出了减毒的牛型结核杆菌做为疫苗，为人类战胜结核病立下了汗马功劳。为了纪念这两位科学家，这种疫苗被称为卡介苗。

　　不过，由于卡介苗的预防效果不太稳定，还有一些副作用，随着结核病的治疗药物的出现，卡介苗渐渐不如原来那么受欢迎。但就在卡介苗渐渐没落的时候，它又给人们带来了一个惊喜：20世纪70年代，美国国家癌症研究中心的医生伯顿·兹巴尔将卡介苗注入到患癌小鼠体内，惊喜地发现，注射了卡介苗后小鼠的肿瘤变小了。兹巴尔之所以兴起用卡介苗抗癌的念头，是因为曾经有法医发现，结核病患者的癌症发病率较低。

　　此后，越来越多的科学家进行了用卡介苗抗癌的实验，其中最有影响力的当属加拿大泌尿科医生阿尔瓦罗·莫拉莱斯进行的卡介苗治疗膀胱癌的实验。1972年，莫拉莱斯设计了针对膀胱癌的卡介苗灌注方案：将120毫克的卡介苗注入50毫升盐水中，再通过尿道导管灌注到膀胱内，每周灌注6次，连续进行6周治疗。结果这个方案起到了很不错的效果，卡介苗治疗可以根除膀胱原位癌，降低肿瘤复发率，提高癌症患者的生存率。1990年，美国食药监局批准卡介苗灌注法用于治疗浅表性膀胱癌，时至今日，卡介苗灌注治疗仍然是膀胱癌的标准治疗方案。

　　不过，虽然效果显著，科学家们至今没有搞明白卡介苗为何能起到根除膀胱癌的作用。广受认同的说法是卡介苗吸附在尿路上皮表面，激活人体免疫系统，免疫系统活化后能杀死膀胱内的癌细胞。但为何只有卡介苗或者说结核杆菌具有这样的效果，其他疫苗或细菌不行，还没有人说得清。

　　溶瘤病毒与肿瘤

　　最近，《英国血液学杂志》报道了一个神奇的病例：一名晚期癌症患者感染新冠病毒后，他的肿瘤竟然逐渐消失了。换句话说，新冠病毒“治愈”了肿瘤。虽然很不可思议，类似的案例却不是第一次出现了：最早报道的案例是在1896年，一位女性在感染了流感病毒后，白血病得到了缓解;20世纪初，研究人员发现部分宫颈癌和淋巴瘤患者在病毒感染后会出现肿瘤缩小的现象。

　　这些案例引起了研究人员的好奇，20世纪中后期，研究人员开始使用病毒感染的方式，进行肿瘤治疗实验。开始，用于临床实验的都是一些天然弱病毒株，比如水痘病毒、麻疹病毒等，这类毒株对肿瘤细胞杀伤能力有限，容易激活宿主免疫系统被清理，还易引发相关的并发症。而当时，化疗和放疗又显示出了颠覆性的疗效，使得病毒疗法被忽视，研究跌入了低谷。

　　20世纪80年代，随着病毒学和基因工程技术的不断发展，研究人员能够对病毒基因进行改造，减小病毒的感染性和毒性，从而提高了病毒在肿瘤治疗方面的有效性和安全性，开启了肿瘤治疗的新纪元。

　　人们经过基因改造制造出只能在肿瘤细胞内进行增殖的病毒，包括腺病毒、单纯疱疹病毒、牛痘病毒以及麻疹病毒等，统称为溶瘤病毒。病毒表面具有一些与宿主某些细胞特异性结合的受体，通过基因改造，溶瘤病毒可以特异性地结合肿瘤细胞的表面受体，靶向性地进入肿瘤细胞。进入肿瘤细胞后，病毒可以通过直接裂解肿瘤细胞、破坏肿瘤血管系统和诱发免疫系统攻击等方法将肿瘤细胞消灭。

　　随着技术的发展，这一疗法逐渐得到了肯定：2005年，中国批准了第一个溶瘤病毒疗法，使用转基因腺病毒H101治疗头颈癌。2015年，美国批准溶瘤病毒疗法，使用减毒的单纯疱疹病毒治疗黑色素瘤。

　　不过溶瘤病毒疗法还有许多问题等待解决，首要问题就是病毒的免疫原性。病毒通过静脉注射进入人体时，将不可避免引起机体免疫反应，大部分病毒会被免疫系统消灭而减弱溶瘤效果;另一方面还可能出现副作用，增加病毒感染的风险。此外还有输送机制(如何将病毒注入深层脏器中)和体内运输等问题，解决了这些问题，溶瘤病毒在治疗癌症方面将大有可为。

　　弓形虫与癌细胞

　　弓形虫是一种单细胞寄生虫，与仅感染特定生物的寄生虫不同，弓形虫的宿主非常普遍，它几乎可以感染所有恒温动物，也可以感染几乎所有有核细胞。而与其他寄生虫相同的是，弓形虫只在终末宿主(目前已发现的弓形虫的终末宿主只有猫)中进行有性生殖，产生具有感染性的卵囊。当其他动物摄入卵囊时，就会被弓形虫寄生。

　　健康的免疫系统会对入侵体内的弓形虫产生积极的响应，包括强烈的T细胞反应和产生细胞因子。而这种免疫反应与对抗肿瘤所需的免疫反应有相似之处，这启发了免疫学家，如果向人体中引入弓形虫，不就可以起到激发免疫系统，依靠免疫反应来清除肿瘤细胞的作用吗?

弓形虫对抗癌细胞

　　用弓形虫治疗癌症的想法最早出现在20世纪60年代，当时科学家观察到弓形虫感染增强了小鼠对多种感染和疾病(包括癌症)的免疫抵抗力。此后的几十年里，越来越多的证据表明弓形虫感染有助于癌症治疗。

　　2021年，中国宁波大学联合英国诺丁汉大学的研究人员进行了用弓形虫对付肿瘤细胞的实验。结果发现，与单独使用抗癌药物的小鼠相比，抗癌药物加弓形虫的协同治疗效果更好，更显著地抑制了肿瘤的生长，并延长了小鼠的存活期。

　　与用细菌或病毒来治疗癌症相比，弓形虫疗法有几个显著优势。首先，科学家在对弓形虫进行基因改造方面有着丰富的经验，他们知道改造哪些基因对于对抗肿瘤更有效;另外，弓形虫在宿主中潜伏时，有相当长的时间会潜伏在骨骼肌或脑细胞中，当病毒或其他抗癌药物对这些深层脏器的癌细胞束手无策时，弓形虫却可以大展身手。未来，在对抗癌细胞的大军中，更多的寄生虫也许会加入其中。

　　我们常说，“敌人的敌人就是朋友”，当面对更加可怕的癌细胞时，暂时与病原体携手会是一个不错的主意。