Cell 综述：血管内皮细胞的多种研究方向

来源：课题指南针

近期 Cell 新出了一篇综述：A systems view of the vascular endothelium in health and disease。文章系统地总结了血管内皮细胞的各种功能，并展望了血管内皮有潜力的转化研究方向。小编看后迫不及待地想跟大家分享一下 ～

内皮细胞以单细胞层的形式存在于所有器官中，通常被认为是一种惰性的细胞群。然而，血管内皮细胞是个例外，血管内皮被视为高度动态的系统性传播器官。

图 1 血管内皮细胞的关键特征

一、内皮细胞在血管生命周期中的功能

1 血管发生（Vasculogenesis）：血管系统形成的最初阶段。

在胚胎发育早期，中胚层来源的血管母细胞（Angioblasts）迁移并聚集（Coalescence）在一起。然后，血管母细胞分化成具有管腔的血管网络（Plexus formation）。最后，进一步分化成内皮细胞，形成血管的腔体（Lumen formation），实现血液流动。

2 血管新生（Angiogenesis）：是指由原来的血管经由出芽方式，分支出新血管的过程。

1）VEGF/VEGFR 是血管生成主要刺激物，内皮细胞根据刺激物梯度的定向出芽。

2）Notch/DLL4 信号控制内皮细胞以协调的方式进行芽出，以保持在出芽过程中血管的完整性。

3）Ephrins/Ephs、Slits/Robos、Semaphorins/plexins 和 Netrins/UNC5 等分子负责协调血管网络的形成。

4）PDGF/PDGFR 和 angiopoietin/Tie 家族的分子促进血管的成熟。

3 维持和静止（Maintenance and quiescence）：血管生成后，内皮细胞进入静止状态。但这种静止表型不是默认的，需要主动维持。

4 血管老化（Vascular aging）：血管老化与动脉粥样硬化和高血压有关。较大的动脉由于细胞外基质硬化而失去弹性，这是导致老年性高血压的重要因素。

二、内皮细胞在血管响应和传递中的作用

1 屏障功能（Barrier functions）：血管内皮层不仅确保了层流和提供了抗血栓表面，而且还维持了血液与周围组织之间的屏障。

1）肺泡 — 血液屏障：肺泡-血液屏障由 1 层血管内皮细胞和 1 层肺泡上皮细胞组成，它们之间由双层基底膜分隔，可能不到 1 毫米宽。这个超薄屏障紧密地将携带血液的毛细血管与含气的肺泡分开。这个紧密屏障的扰动可能导致危及生命的肺水肿。

2）血脑屏障和血视网膜屏障：血脑屏障和血视网膜屏障由富含紧密连接的特殊内皮细胞形成，其密封的静止表型不仅受周围周细胞控制，也受星形胶质细胞控制。

2 细胞迁移（Cell trafficking）：内皮细胞在协调细胞进出循环系统的迁移中起着关键作用，通过粘附分子、趋化因子和信号通路的复杂相互作用，内皮细胞调节生理稳态细胞运输以及免疫细胞的刺激募集。

白细胞（Leukocyte）的募集包括四个阶段：滚动、锚定、牢固粘附和跨细胞迁移。

白细胞最初通过选择素介导的低亲和力粘附与内皮细胞结合，然后减慢速度沿着表面滚动，起到免疫监视的作用。

在进一步的挑战下，滚动的白细胞会锚定在内皮层上，这使得粘附分子介导的牢固粘附成为可能。

最终，这会启动白细胞的受控迁移，主要通过内皮细胞间连接处的短暂开放发生。

3 血管通透性（Vascular permeability）：内皮细胞能够调节各种物质（如水、营养物质和气体）在循环系统和周围组织之间的流通，维持组织正常生理功能。

生理病理刺激会激活内皮细胞，导致细胞间连接的开放，从而增加血管的通透性。这种通透性的增加可能与多种病理条件有关，如炎症和肿瘤生长。

4 组织灌注和血压（Tissue perfusion and blood pressure）：组织灌注是指血液流向身体各组织的能力，它确保氧气、营养物质和细胞代谢产物能够有效地运输，组织灌注与血压调节紧密相关。内皮细胞能够产生使血管舒张和收缩的分子，影响组织灌注和血压。

5 凝血（Coagulation）：内皮细胞可以通过保持连续的抗血栓形成表面来抑制凝血，同时内皮细胞可以分泌促凝和抗凝分子来调控凝血。

三、血管内皮细胞的指导功能

血管内皮细胞不仅仅是构成血管结构的细胞，而是具有高度动态性的界面，对周围微环境发挥指导性的作用。

1 机械传导（Mechanotransduction）：血流，无论是层流还是湍流，都会对血管内皮细胞施加物理机械传导力。

内皮细胞通过受体酪氨酸激酶（如 VEGFR2 和 VEGFR3）、整合素、离子通道和连接蛋白（如 PECAM-1）将机械刺激转化为生物化学信号。

2 代谢界面（Metabolic interface）：内皮细胞直接暴露于循环血液中，充当代谢界面。

线粒体中的氧化磷酸化有助于内皮细胞的能量代谢。然而，尽管内皮细胞靠近富含氧气的血流，但它们主要依赖无氧糖酵解来产生能量。这种代谢方式有助于避免产生活性氧，同时促进氧气在内皮细胞层中的有效传输。血管内皮通过控制胰岛素、脂质和葡萄糖等物质的流入，参与调节器官代谢。

3 局部指导信号（Local instructive signaling mechanisms）：内皮细胞不仅是输送氧气或营养物质的被动通道，还通过分泌组织特异性的指导性信号分子来支持器官发育和成年器官的再生。

四、血管内皮细胞的异质性

血管内皮在不同器官中呈现出结构和分子水平上的差异，这种差异使得它们能够执行特定器官和微环境的功能。

图 2 以单细胞分辨率解剖血管异质性

1 连续性内皮细胞

在需要形成屏障的器官中，如大脑、肺或肌肉组织，内皮细胞具有紧密连接的连续性内皮层，这些连接确保了血液与周围组织之间的选择性通透性。

2 不连续性内皮细胞

在具有过滤功能的器官（如肾脏）或将物质释放到血流中的器官（如内分泌腺）中，存在不连续的内皮细胞。

3 窦状内皮细胞

窦状内皮细胞形成不连续的层，具有细胞内和细胞间的筛状间隙，它们存在于免疫系统活跃的器官中，如骨髓、脾脏和肝脏。

五、转化研究方向

血管研究已经促成了许多针对人类重大疾病的重磅药物的开发，这些疾病包括涉及血管生成、炎症、血压调节和凝血的病症。下面列举了血管内皮细胞的三大转化研究方向。

1 再生医学（Regenerative medicine）

再生医学应用旨在替换、改造或再生细胞和组织。但其面临的问题是，任何超过微观尺寸的组织生长都严重依赖于血管供应。没有有效的血管网络，新组织无法获得足够的氧气和营养，也无法排除废物。微血管组织工程在新兴再生医学应用中具有巨大的转化潜力。

2 预防医学（Preventive medicine）

成年人的血管内皮细胞覆盖的表面可能超过一个足球场的大小，这就是为什么即使单细胞测序也可以检测到内皮分子。

即使是小的原发性肿瘤也能够重编程血管内皮，机制上讲，原发性肿瘤可能利用血管内皮的巨大表面作为肿瘤衍生的指示信号放大器，激活全身血管，释放由疾病刺激的内皮分泌体进入循环。因此，全身血管内皮细胞有望作为全身健康的生物标志物。

3 预防或逆转血管老化（Preventing or reversing vascular aging）

第三个具有巨大转化发展潜力的血管研究领域可能在血管老化领域展开，旨在预防或逆转血管老化。

在小鼠和人类组织中观察到的血管密度随年龄增长而下降，这表明血管内皮细胞在老化过程中可能特别容易受到老化的影响。

六、相关中标基金

最后，给大家列举了血管内皮细胞相关中标基金：

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