【Cell子刊】中国科学技术大学魏海明团队：揭示p53调节肿瘤免疫微环境的潜在机制

【导读】作为癌症中最常见的基因改变，超过一半的人类癌症具有导致转录失活的p53突变。然而，p53如何调节免疫景观以创造免疫逃逸的生态位，仍然难以捉摸。团队发现癌症干细胞（CSCs）建立了白细胞介素34（IL-34）编排的生态位，以促进p53灭活肝癌的肿瘤发生。

2024年9月24日， 中国科学技术大学生命科学学院魏海明团队在期刊《Immunity》上发表了题为“Interleukin-34-orchestrated tumor-associated macrophage reprogramming is required for tumor immune escape driven by p53 inactivation”的研究论文。研究结果揭示了p53调节肿瘤免疫微环境的潜在机制，并为p53失活癌症的免疫治疗提供了潜在的靶点。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00415-1

研究背景

01

免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了癌症治疗，并改善了临床生存结果。然而，只有少数患者实现了长期、持久的反应，而ICI耐药对大多数患者来说是一种不幸的经历。ICIs的疗效由肿瘤免疫微环境（TIME）决定。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是TIME最丰富的免疫群体，具有很强的免疫抑制能力。

TP53（编码p53蛋白）是人类癌症中最常见的突变基因。p53因其在诱导应激细胞周期停滞和细胞凋亡中的作用而被称为“基因组守护者”。在小鼠模型中，p53的再激活被证明是一种有效无误的癌症疗法，可导致许多不同类型肿瘤的消退。

癌症干细胞（CSCs）产生表型异质性并导致治疗耐药性，但它们在免疫治疗中的作用知之甚少。在这项研究中，团队发现p53直接调节IL-34的表达。研究结果揭示了将p53失活与IL-34信号激活联系起来的分子机制，并表明阻断IL-34信号是携带p53突变的肿瘤患者的潜在免疫疗法。

图形摘要

研究进展

02

p53功能的缺失直接触发IL-34的分泌

团队发现CT细胞（Trp53）和AML12细胞（小鼠肝细胞系）中Trp53的基因缺失，导致在用Nutlin-3预处理细胞后，无法增加p21表达。Trp53的基因缺失，导致IL-34的表达上调。相比之下，在PT细胞中过表达Trp53时，Il34转录受到显著抑制（Trp53+/+−/−)。

团队在IL34和CDKN1A（p21）基因座观察到p53结合。ChIP-PCR和DNA下拉分析，还显示p53与IL34启动子结合。这些结果表明，p53直接抑制IL34转录。

与空载体相比，p53过表达，导致标准化荧光素酶活性降低。当与突变体p53（R249S或R175H）共转染时，未观察到这些降低。当-1,200至-800区域缺失时，p53的调节活性丢失。共有p53结合位点（RRRCWWGYYY）34位于IL34启动子的-858至-838处，并突变了该结合位点，消除了WT p53过表达时降低的荧光素酶活性。

p53功能缺失直接触发IL-34的分泌

阻断IL-34信号可作为TP53突变癌症的潜在免疫疗法

IL-34或CD36的抗体阻断，导致显著的肿瘤生长受限。单核细胞和TAM的比例显著降低，脂质含量、TAM的脂质含量和CD206表达降低，抗体阻断IL-34或CD36。此外，阻断IL-34或CD36，导致T细胞浸润和产生IFN-γ和TNF-α的百分比显著增加。用抗IL-34和抗CD36的组合治疗的PT荷瘤小鼠，引起了更强的生长限制，并显著延长了小鼠的存活时间。这些数据表明，IL-34-CD36轴是p53失活肝癌的潜在治疗靶点。

皮下和肝脏接种的Trp53−/−PT肿瘤对抗PD-1治疗，没有反应。然而，Il34的基因缺失与抗PD-1联合强烈协同抑制肿瘤生长，导致高达75%的病例（皮下接种：9/10；肝脏接种：7/9）出现完全反应。由抗IL-34、抗CD36和抗PD-1组成的联合治疗，完全阻断了Trp53−/−肿瘤发展，甚至在已建立的较大肿瘤中，引起强烈的生长限制。

47TP53突变肝癌中IL34的表达，高于TP53 WT。此外，IL-34在具有TP53突变的人肝癌中上调，而IL-34在具有TP53 WT的肝癌中不表达。IL34表达较高的肝癌患者，总生存期较差。来自TCGA 数据库的其他癌症，包括膀胱尿路上皮癌（BLCA）、结肠腺癌（COAD）、乳腺癌浸润性癌（BRCA）、子宫癌肉瘤（UCS）的分析表明，与TP53 WT相比，IL-34在TP53突变状态中也上调。

TP53突变的肝癌比TP53 WT的肝癌，具有更大的巨噬细胞浸润范围。IL34表达与巨噬细胞的浸润丰度，呈正相关。IL34表达与CD36、TGFB1和CCL2的表达，呈正相关。肿瘤细胞高表达IL34和TAMs，表现出CD36的强表达，而它们在所有其他细胞类型中的表达都很弱。与TP53 WT相比，TP53突变的肝癌增加了CD36 TAM浸润。接受ICI治疗的TP53突变癌症患者，总生存期较差。

阻断IL-34信号传导抑制肝癌生长，p53失活

研究结论

03

科学界如何发现和瞄准TIME的巨大复杂性和多样性？这是癌症领域需要解决的重大问题之一。未来免疫疗法的临床成功，可能取决于个体化或量身定制的策略。研究结果表明，阻断IL-34信号传导，可能是对携带TP53突变的癌症患者的一种有效的个性化免疫疗法。

参考资料：

1.Sangro, B. ∙ Sarobe, P. ∙ Hervás-Stubbs, S. ...

Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma

Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021; 18:525-543

2.Suresh, S. ∙ O’Donnell, K.A.

Translational Control of Immune Evasion in Cancer

Trends Cancer. 2021; 7:580-582

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