儿童急性淋巴细胞白血病背后的凝血“报警灯”

作者 | 龙燕1，肖庆星1，黄子瑜2

单位 | 广西医科大学第一附属医院：1检验科，2儿科

前言

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤之一，目前儿童ALL的5年生存率已提高到90%左右[1]。然而，化疗药物的毒副作用仍显著影响着患儿的预后。

培门冬酶（Pegaspargase）是治疗儿童ALL的基础药物之一，用药期间应积极预防过敏、肝功能异常、高血糖、出血和血栓形成等不良反应[2]。现报道一例儿童ALL的诊疗经过，探讨化疗期间凝血功能异常的原因。

案例经过

患者，女，12岁，因“乏力、面色苍白1月”于2024年2月18日收住我院儿科。既往病史无特殊，否认类似家族发病史。查体：生命征平稳。贫血面容，双侧颈部、腹股沟区淋巴结肿大，肝脾肋下可触及。

入院检查：

血常规：白细胞28.21×109/L，红细胞2.34×1012/L，血红蛋白70.20g/L，血小板计数199.10×109/L；D-二聚体定量：1834 ng/mL，其余凝血功能正常。

骨髓MICM分型：

1.细胞形态学（Morphology）：考虑急性淋巴细胞白血病（ALL-L2）骨髓象（图1）；

2.免疫学（Immunology）：原始细胞约占有核细胞的96.5%，其阳性表达HLA-DR、CD10、CD34、CD38、CD123、cCD79a、TdT，提示可能为急性淋巴细胞白血病（普通型B-ALL）（图2）；

3.细胞遗传学（Cytogenetics）：46,XX；荧光原位杂交（FISH）未检测到MLL重排、BCR/ABL、PBX1/TCF3、ETV6/RUNX1基因；

4.分子生物学（Molecular biology）：血液肿瘤全转录组测序检测到融合基因DUX4::IGH，NRAS基因突变：NM_002524.5:c.34G＞A(P.G12s)。

注：骨髓增生近极度活跃（A，×100），淋巴系增生异常，原幼淋占90%，该类细胞大小不一，以大细胞为主（B，×1000）。糖原染色（PAS）染色：原幼细胞部分颗粒状阳性、弱阳性（C，×1000）。髓过氧化物酶（MPO）染色：原幼细胞阴性（D，×1000）。

图1 急性淋巴细胞白血病（ALL-L2）骨髓象

图2 流式细胞术免疫分型

综上，患者被明确诊断为急性B淋巴细胞白血病（中危）。于2024年2月20日开始进行诱导缓解VDLD方案化疗（长春地辛+柔红霉素+培门冬酶+泼尼松）。

化疗第4天患儿开始出现鼻衄，抽血复查提示纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）降至1.09g/L，其余凝血指标正常。补充诊断为低纤维蛋白血症，给予药物止血、输注冷沉淀对症治疗后出血频次较前明显下降。

2024年3月21日，患者因“左下肢肿胀、疼痛”返院。查体：患者左下肢重度非凹陷性水肿。

实验室检查：

血常规：白细胞1.78×109/L，红细胞2.40×1012/L，血红蛋白75.00g/L，血小板113.00×109/L；凝血功能：纤维蛋白原1.27g/L，D-二聚体定量1057ng/mL，抗凝血酶67.00%，纤维蛋白原降解产物6.65μg/mL；蛋白S：40.2%，蛋白C：132.8%。

血栓检测：凝血酶抗凝血酶III复合物4.500ng/mL，组织型纤溶酶原激活剂-抑制剂1复合体16.80ng/mL。血栓弹力图：凝血因子活性正常，纤维蛋白原功能正常，血小板功能低（图3）。凝血因子：Ⅷ因子活性159.80%，XI因子活性66.30%，Ⅻ因子活性57.40%。狼疮抗凝物质、抗心磷脂抗体IgG未见异常。

图3 血栓弹力图

影像学检查：床旁双下肢静脉彩超提示左下肢股总、股浅、股深近端、腘、胫前两根、胫后两根、腓、大隐静脉头端、小腿肌间静脉血栓形成（完全阻塞）；右下肢静脉未见血栓。

综上，患者的补充诊断为左下肢静脉血栓形成。下肢静脉血栓形成后凝血指标监测结果及治疗方案详见表1。治疗期间抗凝血酶（AT）的变化如图4所示。2024年5月16日，患者左下肢水肿较前明显消退，复查左下肢静脉彩超发现左下肢静脉管腔大部分再通，提示抗凝治疗效果佳。

表1 各项凝血指标监测结果及治疗方案的选择

图4 治疗期间抗凝血酶（AT）的变化

案例分析

患者为青春期女性，以乏力、面色苍白为主要症状，起病急，病程长。根据骨髓MICM分型结果诊断为急性B淋巴细胞白血病（中危）。

本例患者使用的培门冬酶是天冬酰胺酶的聚乙二醇化形式，该药物可以通过消耗白血病细胞生长所必需的天冬酰胺来选择性地杀死癌细胞。但同时也可能会导致肝脏合成蛋白的原料减少及功能降低，进而导致该患者抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、纤维蛋白原等凝血蛋白水平降低[2]，出现鼻衄。

输注的冷沉淀有效提高体内凝血因子的活性，促使出凝血系统重新达到了一种低水平的动态平衡，这与肝硬化晚期常存在的凝血再平衡有异曲同工之意。

但是，这种凝血再平衡是极不稳定的，容易被感染、肾功能不全、手术、肿瘤等刺激打破，诱发再出血或血栓形成[3, 4]。患者血栓形成前曾患急性支气管炎。

因此，患者自身的血液肿瘤、使用的化疗药物以及并发的感染可能是打破凝血再平衡的重要因素。最终引起该患者凝血因子大量消耗以及纤溶亢进，促使出凝血系统转向高凝，并出现症状明显的静脉血栓。在此情况下，应慎用培门冬酶，并进行3个月以上的抗凝治疗[5]。

另外，该患者应用肝素类药物抗凝期间，AT活性小于70%，提示抗凝效果欠佳，遂改用口服FXa抑制剂利伐沙班[6]。但是，AT活性检测是基于FⅡa或FXa的发色底物法，会受到利伐沙班的影响，可能导致AT假性升高，可以选用抗Ⅹa活性检测来监测利伐沙班的抗凝效果[7]。

案例总结

培门冬酶虽然已是临床广泛使用的抗肿瘤药物，但仍有可能导致凝血异常的不良反应。作为检验医师，我们不仅为患者的确诊检查提供准确的检验结果，将仪器数据和镜检结果转化为高效的诊疗信息；还在患者出现凝血异常结果后，主动研究病例信息，积极与临床沟通，解释FIB降低原因、凝血再平衡等相关机制，为准确的检验报告结果进一步增加了医学的温度。

专家点评

点评专家：林发全 广西医科大学第一附属医院检验科，主任技师

本例ALL患儿原发病诊断是明确的，但是在化疗初期先后出现的出血与血栓却不常见。检验人员主动与临床沟通，准确解读凝血检测结果，为临床的止血与抗凝治疗提供可靠的参考依据。

最终该患者静脉血栓部分再通，恢复正常的抗肿瘤治疗。本案例是我院真实临床案例，病程记录与检验资料完善，是检验与临床沟通的良好范本。

参考文献

[1] Inaba H,Pui C H.Immunotherapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia[J].Cancer Metastasis Rev,2019,38(4):595-610.

[2] Heo Y A,Syed Y Y,Keam S J.Pegaspargase: A Review in Acute Lymphoblastic Leukaemia[J].Drugs,2019,79(7):767-777.

[3] Singh A D,Mucha S R,Lindenmeyer C C.Cirrhotic coagulopathy: A rebalanced hemostasis[J].Cleve Clin J Med,2022,89(9):523-533.

[4] 李丹妮,丁雯雯,魏平平,等.培门冬酶对急性淋巴细胞白血病儿童凝血功能的影响[J].药物不良反应杂志,2017,(03):174-177.

[5] Aldoss I,Douer D.How I treat the toxicities of pegasparaginase in adults with acute lymphoblastic leukemia[J].Blood,2020,135(13):987-995.

[6] Young A M,Marshall A,Thirlwall J,et al.Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D)[J].J Clin Oncol,2018,36(20):2017-2023.

[7] 邸平,李绵洋.抗Ⅹa活性检测在抗凝治疗中的临床应用现状与前景[J].协和医学杂志,2021,12(04):456-459.

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编辑：李玲 审校：陈雪礼