Nature：浙江大学张龙团队揭示AARS1/2作为乳酸感知蛋白和乳酸化转移酶的作用机制

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

乳酸的异常堆积与多种疾病密切相关，包括肿瘤、炎症、缺血性损伤、纤维化和器官移植失败等。在癌症和免疫系统紊乱中，乳酸堆积都导致不良预后。

然而，胞内积累的乳酸是如何被被感知的？乳酸感知后能触发什么样的下游信号通路并产生什么样的级联效应？这些都是未解之谜。

2024年9月25日，浙江大学张龙团队（博士生李赫羽为论文第一作者）在Nature期刊发表了题为：AARS1 and AARS2 Sense L-Lactate to Regulate cGAS as Globally Lysine Lactyltransferases 的研究论文。

该研究发现，丙氨酰-tRNA合酶1（AARS1）与丙氨酰-tRNA合酶2（AAR S2） ，以及它们在大肠杆菌中的同源蛋白AlaRS能够感知L-乳酸积累，发挥介导蛋白组乳酸化的关键作用。

通过结合L-乳酸，AlaRS和AARS1/2均能够将一分子乳酸和一分子ATP直接催化产生一个位点的乳酸化修饰。这是自酰化修饰发现半个多世纪以来首次报道不依赖辅酶A的催化反应过程，该反应实际上是将1分子葡萄糖的代谢产物（乳酸+ATP）完全利用，通过共价加成到蛋白上直接改变重要蛋白的功能。

乳酸相关重症大多与固有免疫低下或自身免疫紊乱相关。在高乳酸条件下，AARS2与环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）相互作用，直接介导cGAS蛋白N-端（人源cGAS-Lys131位点和鼠源cGAS-Lys156位点）发生乳酸化修饰，从而抑制cGAS结合DNA和产生环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）的能力，导致胞内免疫应答的失败。

通过将乳酸化的cGAS蛋白—cGAS Lac —与未乳酸化的对照蛋白 （cGASNon-Lac） 对比发现，cGASLac与45-bp ISD的结合能力显著降低。未乳酸化的cGAS Non-Lac 与45bp DNA在体外快速形成较大、荧光强度更高且流动性更好的液滴，而乳酸化的cGASLac与DNA结合能力弱，倾向于自我聚集形成小且呈凝胶状、荧光恢复能力低的液滴。

值得注意的是，在与长链DNA如100-bp DNA或HT-DNA体外共孵育后，未乳酸化的cGASNon-Lac能够有效形成具有较强流动性的液滴，而乳酸化的cGASLac倾向于聚集形成胶状液滴。相较cGASNon-Lac，cGAS Lac 的催化活性也受到了大幅度抑制。最后，研究团队在多种小鼠模型中，验证了乳酸化修饰对cGAS活性的抑制作用。因此，cGAS的乳酸化是抑制免疫监视，导致疾病重症的一个重要因素。

该研究不仅揭示了AARS1/2作为乳酸感知蛋白和乳酸化修饰泛酶的的重要角色，还阐明了乳酸堆积致疾病重症的机理。在该论文2年多的审稿和修稿过程中陆续有多篇文章报道了AARS1和AARS2的类似功能，这些研究共同携手开辟了崭新的领域和未来新的征程。

2024年4月22日，苏州大学生物医学研究院周芳芳教授团队在Cell期刊发表了题为：Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis 的研究论文 【2】 。

该研究发现，丙氨酰-tRNA合酶1 （AARS1） 是一种乳酸感知蛋白和乳酸转移酶，在肿瘤细胞中介导全局赖氨酸乳酸化修饰，其靶蛋白包括著名的抗癌明星分子——p53，并有助于肿瘤的发生。这一发现表明，AARS1通过将肿瘤细胞代谢与蛋白质组改变相结合而参与肿瘤发生。

张龙课题组长期致力于肿瘤转移和免疫应答过程中的重要蛋白修饰研究。在Nature、Nature Immunology、Nature Cell Biology等期刊发表论文150多篇，论文被引用1.6万余次。张龙课题组长期招聘百人计划研究员、特聘研究员、博士后等有志于科研的人才，有意者请将简历投递至L_Zhang@zju.edu.cn（并请抄送zhanglong.2003@tsinghua.org.cn）。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07992-y

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00397-0