Theranostics：清除衰老细胞可加速Ⅱ型糖尿病引起的皮肤损伤愈合

慢性伤口，特别是那些与糖尿病(DM)相关的伤口，如糖尿病足溃疡(DFUs)，其特点是愈合延迟和感染倾向，经常导致严重的并发症，如截肢、生活质量下降和死亡率增加。

糖尿病患者伤口愈合受损的病理生理是多因素的，包括持续炎症、血管生成受损和细胞反应功能障碍。目前DFUs的治疗策略包括控制血糖、增强微循环、预防感染、优化营养、降低足底压、创面清创等。

然而，坏疽、下肢截肢(LEA)和死亡率升高等不良后果仍然是一个重大挑战。因此，全面了解DFUs的分子和病理机制对于开发新颖有效的治疗措施至关重要。

近日，来自中国科学院昆明动物研究所遗传进化与动物模型重点实验室的研究团队在Theranostics杂志发表题为”Clearance of senescent cells enhances skin wound healing in type 2 diabetic mice“的文章。

该研究发现衰老细胞（SnC）会在伤口部位严重积聚，延缓了糖尿病足溃疡的愈合过程，而靶向 SnC 的抗衰老疗法可促进糖尿病引起皮肤损伤的愈合。

为了验证DFU样本(>55岁)中SnCs的积累，研究人员首先测试了p16和p21这两种细胞衰老的主要衰老标志物。结果发现，与nDFU组相比，DFU组皮肤中p16和p21的mRNA和蛋白水平显著升高。主要SASP因子，包括Tnfα、Il6、Il1β、Ccl2、Ccl8、Cxcl1、Cxcl2、Cxcl3和Mmp1，在DFU皮肤中也显著升高。这些发现证实了SnCs在DFU患者伤口部位的组织中显著积累。

随后，研究人员构造了Ⅱ型糖尿病小鼠模型Db-HFD小鼠，给小鼠背部皮肤一个6毫米的穿孔，并在第0、3、6、9和12天检测伤口愈合情况。结果观察到WT-ND和Db-HFD小鼠在打孔后第3天的伤口面积有显著差异，在第6、9和12天更为明显。第12天，WT-ND小鼠的伤口基本愈合，但Db-HFD小鼠的伤口仍未愈合。该结果提示糖尿病小鼠的伤口愈合速度比正常小鼠慢，这也与临床中nDFU和DFU患者的情况相似。

紧接着，研究人员在另一批小鼠中创建了相同的穿孔伤口，并测量了一系列衰老标志物。发现SA-β-gal、p16、p21和SASP因子等衰老指标，在Db-HFD小鼠的皮肤、脂肪和肌肉中显著增加，提示糖尿病小鼠在皮肤穿孔后更容易积累SnCs。这些发现表明，伤口愈合延迟与SnCs在糖尿病小鼠皮肤中的积累有关。

最后，研究人员给小鼠注射ABT263，一种选择性清除SnCs的化合物，以测试SnCs在Db-HDF小鼠伤口愈合中的作用。结果发现，与Db-HDF小鼠相比，ABT263治疗促进了Db-HFD小鼠的皮肤伤口愈合。

为了验证ABT263是否能够清除小鼠皮肤穿孔后的SnCs，研究人员使用衰老探针XZ1208、qPCR和Western blotting检测衰老标志物。与上述结果一致，ABT263处理可以降低Db-HFD小鼠的多种衰老标志物。

总而言之，这项研究提供了令人信服的证据，表明 SnC 是糖尿病足溃疡中伤口愈合受损的原因之一，而通过抗衰老化合物进行靶向清除是一种有前途的治疗策略。该研究结果不仅促进了对糖尿病伤口病理生理学的理解，还为治疗干预开辟了新途径。

参考文献：

https://www.thno.org/v14p5429.htm