ESMO 2024｜挑战“地狱难度”，冒险家与biotech精神

氨基观察

年初的ASCO大会上，洛拉替尼的CROWN研究随访数据引起了广泛关注。

研究数据显示，在洛拉替尼作为一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的CROWN研究中，经过5年的随访，洛拉替尼组患者的5年无进展生存率达到了60%，且中位无进展生存期尚未达到。

这一结果不仅在晚期NSCLC领域，甚至在整个实体瘤治疗领域，都标志着洛拉替尼取得了前所未有的长期PFS记录，将实体瘤治疗提升到了一个新的高度。

然而，洛拉替尼可能没有预见到，尽管其数据表现卓越，但并未能完全阻止竞争者的涌现；相反，潜在的挑战者迅速崛起。

在9月份的ESMO大会上，新型ALK抑制剂NVL-655公布了其疗效和安全性的最新数据。

研究结果显示，在17名未接受过洛拉替尼治疗的患者中，有53%的患者表现出治疗反应，而在之前接受过洛拉替尼治疗的85名患者中，也有35%的患者表现出反应。

这些数据暗示，NVL-655有潜力成为未来一线治疗的有力竞争者。

无论NVL-655最终能否成功，有一点值得肯定：在药物研发的激烈竞争中，美国的生物技术公司展现出了勇于面对挑战、不断探索新治疗方法的精神。

这也许正是我们常说的biotech精神，也是国内生物技术企业需要学习和借鉴的。因为正是这种不断追求创新和卓越的精神，推动整个行业持续前进，寻求新的突破。

/ 01/ "地狱难度"的赛道

对于晚期肺癌患者而言，一线药物所带来的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）的延长，是实现患者长期生存的关键治疗窗口。

在临床实践中，通常将"5年生存且无疾病进展"定义为"临床治愈"。在此之前，对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者来说，临床治愈几乎是遥不可及的梦想，但CROWN研究让这一梦想变得触手可及。

CROWN研究的最新随访数据显示，对照组使用克唑替尼治疗的患者中位无进展生存期（mPFS）仅为9.1个月，而洛拉替尼治疗组在中位60.2个月的随访后mPFS仍未达到。洛拉替尼组和克唑替尼组的5年无进展生存率分别为60%和8%。

该研究的主要研究者Benjamin Solomon在演讲前表示，新的长期分析显示的益处"代表了ALK阳性NSCLC患者有史以来最长的PFS，实际上据我们所知，这是迄今为止任何肺癌靶向治疗中最长的PFS。"

洛拉替尼的卓越表现无疑为后续竞争者设立了更高的门槛。洛拉替尼已经取得了显著的疗效，这对挑战者提出了更高的要求，不仅增加了"超车"的难度，而且随着临床试验周期的延长，对资金实力和临床研究能力的要求也越来越高。

在这种逻辑下，洛拉替尼在同领域内对竞争对手形成了一定的威慑。然而，在美国生物技术领域，从不缺乏勇于挑战的参与者。

/ 02/ 头铁玩家的进击

Nuvalent就是这样一个有力的竞争者。

洛拉替尼并非无懈可击。首先，ALK L1256F单突变可能导致洛拉替尼出现原发或继发耐药；其次，洛拉替尼对TRK家族激酶的强抑制活性可能导致中枢神经系统的副作用。

根据CROWN研究，中枢神经系统不良事件发生率为35%，在18.3个月的随访后，仍有38%的患者毒性未缓解。由于中枢神经系统的影响，1.5%的患者永久停药，9%的患者暂停用药，8%的患者减少剂量。

随着肿瘤"慢病化"管理逐渐成为现实，ALK抑制剂的用药安全性也日益受到重视。因此，尽管洛拉替尼的疗效显著，但考虑到安全性问题，将其作为一线治疗直接使用仍存在不小的争议。

正是针对洛拉替尼的潜在弱点，Nuvalent精准出击。公司研发的分子NVL-655作为第四代ALK-TKI，既保持了对ALK的活性，又具有脑渗透性，同时避免了与TRK相关的神经毒性，用以应对第三代ALK-TKI的耐药问题。

体外研究表明，NVL-655对ALK融合及其耐药突变具有显著的抑制作用。在此次ESMO大会上，Nuvalent展示了其人体1期试验的更新数据。

可以看到，尽管随访时间延长、患者规模扩大，NVL-655的疗效数据依然保持强劲，去年Nuvalent报告称，在可评估的51名患者中，客观缓解率（ORR）为39%；而现在，在所有剂量的103名受试者中，ORR为38%。

在具有基线ALK耐药突变的患者中，反应率尤其令人印象深刻。85名对洛拉替尼耐药的患者中，ORR为35%，表明这些患者对NVL-655治疗有反应。

这使得科隆大学医院的Jürgen Wolf教授认为，NVL-655可能是未来的一线治疗选择。因为在展现出足够的疗效的同时，NVL-655的耐受性也表现良好。

乐观的分析师预测，NVL-655未来的潜在市场峰值可能超过60亿美元。正是在NVL-655等具有颠覆性潜力的管线的支持下，尽管Nuvalent尚未有产品上市，但其市值已经超过70亿美元。

/ 03/ 从临床价值到商业价值

在美股市场，像Nuvalent这样的生物技术公司并不少见。

这些公司的成长轨迹往往遵循一个相似的模式：从临床需求出发，针对明确的临床痛点进行创新和改进。

尽管在这条道路上失败的案例屡见不鲜，但仍有一些公司能够成功突围，最终在商业上取得成功。

这些成功案例进一步激励了更多的企业投身于这一领域，进行更深层次的探索和冒险，形成了一个积极的循环。

这种持续的创新和探索精神，正是默沙东前CEO乔治·W·默克所强调的：

"我们应当永远铭记，药物是为了人类而生产，而不是为了追求利润而制造。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来。"

这或许也是国内生物技术公司需要借鉴的。

在过去几年中，国内创新药物的发展催生了许多这样的生物技术公司。但客观来看，并非所有的生物技术公司都能秉承这样的理念，有些甚至将商业利益置于临床价值之上。这也导致了无尽"内卷"的发生。

但海外无数的成功案例已经告诉我们，biotech要想实现可持续的成长和成功，只有确保其研发活动既能满足患者的实际需求，才能在市场中获得认可和回报。