28条共识推荐！陈晓春教授详解AD源性MCI诊断与治疗

*仅供医学专业人士阅读参考

AD正在迎来有药可用、可防可控的全新时代……

撰文：Nina

阿尔茨海默病（ AD ） 源性轻度认知障碍（ MCI）是 AD 最早有临床症状的阶段， 也 是 AD早期诊断和防治最为重要的窗口期 。 2024年9月19-22日 ， 中华医学会第二十七次神经病学学术 会议（ NCN 2024）在河南郑州隆重召开，9月20日的会议上，福建医科大学附属协和医院陈晓春教授对2024年7月最新发表的《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗专家共识 2024》（以下简称2024共识）进行了详细介绍。

什么是AD源性MCI？新共识提供了3条建议！

陈晓春教授介绍，2024共识的更新主要基于3个方面的新进展，包括新诊断标准的发表、新兴标志物检测的应用和AD疾病修饰疗法（DMT）新药进展，更新目的是指导AD源性MCI的早期识别、精准诊断和规范治疗，同时为临床研究指明方向。

AD源性MCI的概念是在近十年来才被提出并受到广泛讨论的，因此，AD源性MCI的流行病学调查相对欠缺，最新的荟萃分析显示，我国60岁以上人群的MCI总患病率为26.48%，其中遗忘型MCI患病率为22.3%，远高于非遗忘型，而遗忘型MCI更易进展为典型的AD痴呆。

共识1：专家们一致建议开展更大规模、全国性、统一规范的AD源性MCI 流行病学调查（Ⅱa级推荐，A级证据）；并形成了在流行病学调查中，应重视统一诊断标准，使用权威量表、生物标志物等检查手段以提高诊断准确率的专家共识。

2023年美国AD学会（AA）提出的AD诊断标准草案正式将MCI纳入AD早期阶段，并将AD源性MCI定义为“个体有轻度认知和记忆障碍，但没有痴呆”的阶段，陈晓春教授认为，无论是将MCI纳入早期诊断，还是将AD的诊断分期前移，都表明了国际学界对AD早期诊断和早期干预的重视。目前，AD的发病机制主要有淀粉样蛋白异常沉积学说、tau蛋白过度磷酸化学说、神经炎症学说、胆碱能神经异常学说、基因遗传异常学说等，基于AD早期诊断和治疗的重要性、AD的复杂性和连续性等特征，2024共识提出了两条新的专家共识：

共识2：AD是涉及多种病理生理变化的慢性复杂疾病，发病机制学说多元化，需要重新审视AD的发病机制，以整体化、系统性地论证不同机制学说之间的关联，寻找AD源性MCI的有效防治靶标。
共识3：根据AD发生的可能病因和病理生理变化，确定MCI阶段生物标志物的主要特征，可用于观察AD源性MCI疾病修饰治疗过程中的病情演变。

12条共识，详解AD源性MCI诊断要点

AD源性MCI的主要临床表现为认知功能减退、复杂的工具性日常能力轻微损害以及非认知性神经精神症状（NPS）。2024共识强调对所有MCI患者进行工具性日常生活活动（ADL）或社会功能检查（Ⅰ级推荐，A级证据）。

共识4：重视MCI患者认知域损害的特征和向AD进展的特征；应重视MCI 患者神经精神症状（NPS）表现的评估以及时指导AD源性MCI的对症治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。

2023年AA指南认为AD相关的临床综合征也可能出现在其他非AD的疾病中，因此，AA更强调通过特异性生物标志物来诊断疾病。在2024共识的修订中，AD的诊断框架ATN（涉及淀粉样蛋白A、病理性tau蛋白T、神经变性或神经元损伤N）增加了三种新生物标志物：I代表炎症/免疫机制，V代表血管性脑损伤，S代表突触核蛋白病（表1），这一变化有助于更精确地诊断和治疗AD。

表1：AD的生物标志物阶段分期

除了合理应用生物标志物检测外，2024共识还对神经心理评估进行了详细推荐：

共识5：AD源性MCI神经心理学评估需要包括认知功能、日常和社会能力、NPS的全面评估。
共识6：AD源性MCI神经认知功能评估，推荐蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、蒙特利尔认知评估量表-基础版MoCA-B和（或）改良版Addenbrooke的认知功能检查量表第三版（ACE-Ⅲ）作为筛查量表；主要认知功能领域的评估包括记忆力、执行功能、语言、视空间和结构能力方面。
共识7：记忆力评估主要通过学习和延迟回忆测验，其中情景记忆评估包括延迟自由回忆、线索回忆、再认等步骤，可选择AVLT、BVMT-R；注意功能的常用评估推荐SDMT和连线测试A；执行功能基本成分的评估推荐连线测试B、SCWT、CaST；语言能力评估可以检测对符号的理解和运用；视空间和结构能力评估可以检测视感知觉和空间结构能力。
共识8：对高文化程度的个体进行MCI的诊断，建议通过定期神经心理量表测试、纵向随访比较以发现其认知能力的下降以及向AD的进展过程。

此外，陈晓春教授介绍，2023 AA临床诊断标准（草案）进一步将生物标志物分为三大类，分别为核心标志物、非特异性标志物和非AD共病标志物，其中核心标志物中基于p-tau又细分为核心1（A+T1）与核心2（T2）标志物。核心1生物标志物异常可用于AD的诊断，主要标志物为Aβ-PET、脑脊液Aβ42/40、脑脊液p-tau181/Aβ 42、脑脊液t-tau/Aβ42或者与脑脊液准确度相当的血液标志物；核心2生物标志物不能单独用于诊断AD，但可以与核心1结合进行疾病严重程度的生物学分期，主要标志物为tau-PET、p-tau205、MTBR-423和非磷酸化tau。这一分类进一步指导了AD的精准诊疗。

图1：AA草案对生物标志物的分类（图源：讲者PPT）

共识9：血浆Aβ42/40、p-tau217、p-tau181、NfL和GFAP以及血液生物标志物整合模型，可用于AD源性MCI的早期筛查、协助诊断和疾病进展的评估，并可作为DMT的随访指标（Ⅱb级推荐，B级证据）。
共识10：脑脊液Aβ42、Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42、p-tau217和NfL可用于AD源性MCI的早期诊断及疾病进展的评估，作为启动DMT的检测指标（Ⅰ级推荐，A级证据）。
共识11：任何疑诊AD的患者都可以考虑做腰椎穿刺行脑脊液检测，如：有记忆问题或存在AD危险因素的患者，持续存在记忆问题、症状不断恶化且未找到确切病因的患者，出现行为改变疑似不典型AD的患者，65岁前出现MCI或痴呆的患者（Ⅰ级推荐，A级证据）。
共识12：基因检测适用于有明确家族史，且有明显的常染色体显性遗传危险的个体，有明确痴呆家族史的MCI患者可考虑进行基因检测以协助诊断（Ⅰ级推荐，A级证据）。
共识13：ApoEε4基因型检测可用于MCI患者危险分层，预测其向AD进展的风险，并可应用于临床研究中的疗效分析（Ⅱa级推荐，B级证据）。

共识14：AD源性MCI的诊断参考2011NIA-AA临床诊断指南和2023AA临床诊断标准（草案），重视AD核心生物标志物在诊断AD源性MCI的应用，MCI患者若存在AD核心生物标志物异常可诊断为AD源性MCI（Ⅰ级推荐，A级证据）。

共识15：淀粉样蛋白PET可用于AD源性MCI的诊断和痴呆进展预测，用于Aβ单克隆抗体治疗启动和疗效监测评估；tau-PET可以用于辅助评估病情的严重程度，有助于预测MCI疾病进展（Ⅰ级推荐，A级证据）。

共识16：在无法开展病理、体液或分子影像（PET）标志物检测时，通过临床神经心理特征和影像资料等识别，排除其他类型来源的MCI（帕金森病、脑血管病、路易体病、自身免疫性脑病等相关的MCI），符合AD源性MCI神经心理损害特征（如海马型遗忘障碍综合征）和头颅MRI影像特征的MCI患者，可以从临床工作层面诊断为“AD源性MCI”。

AD源性MCI如何治疗？DMT带来突破

MCI是AD早期干预的重要窗口，目前，药物治疗和非药物治疗（如生活方式干预、认知干预和运动训练）都积累了一部分临床证据。

在药物治疗方面，陈晓春教授指出，DMT疗法的进展为AD源性MCI的治疗提供了重要方案，靶向Aβ的DMT药物取得了重大突破，已有多个抗Aβ单抗，如仑卡奈单抗、Donanemab等，完成Ⅲ期临床试验，标志着AD治疗药物的开发进入了新的阶段。此外，针对tau蛋白的在研新药包括小分子抑制剂、tau蛋白单克隆抗体和疫苗等创新药物的研发也已经进入临床阶段，通过主动免疫接种tau疫苗降低AD患者脑脊液tau蛋白水平，延缓AD生物标志物增加也是一个有希望的治疗方向。

共识17：针对Aβ的单克隆抗体（如仑卡奈单抗）的DMT可以有效清除Aβ，延缓AD源性MCI患者的病程进展，患者确诊后应尽早使用（Ⅰ级推荐，A级证据）。
共识18：对症治疗药物能改善患者认知障碍和减轻NPS症状，可与DMT联合用于AD源性MCI治疗，但仍需大样本临床研究，如多奈哌齐早期延缓AD源性MCI向AD的进展（Ⅱa级推荐，B级证据）；重塑肠道菌群平衡药物（如甘露特钠）能降低外周相关氨基酸代谢产物、减轻脑神经炎症，改善AD源性MCI认知功能（Ⅱb级推荐，B级证据）；银杏叶提取物EGb761可能改善AD源性MCI的认知和精神症状（Ⅱb级推荐，B级证据）。
共识19：使用抗精神病药物治疗AD源性MCI的NPS时，必须权衡其导致认知功能下降的风险。

在非药物治疗方面，陈晓春教授指出，生活方式、认知训练等联合干预模式可为AD患者提供长期获益，且具有良好基于此，2024共识对非药物干预提供了如下推荐：

共识20：推荐对AD源性MCI患者进行多种非药物联合干预，包括认知训练、中等强度的体育锻炼、合理饮食和保持良好的睡眠（Ⅰ级推荐，A级证据）。
共识21：重复经颅刺激（rTMS）治疗有助于改善AD源性MCI患者整体认知功能、情景记忆和语言功能（Ⅱa级推荐，B级证据）。
共识22：经颅直流电刺激（tDCS）可以改善记忆、语言流畅性和执行功能（Ⅱb级推荐，B级证据）。
共识23：γ频率经颅交流电刺激（tACS）干预可显著改善AD源性MCI患者的记忆功能（Ⅱa级推荐，B级证据）。
共识24：多种模式的神经调控干预联合认知训练可提升AD源性MCI患者的认知功能（Ⅱb级推荐，B级证据）。

在演讲的最后，陈晓春教授强调了AD源性MCI的危险因素干预，他指出，高龄、遗传等不可控因素所带来的风险是难以规避的，但通过对AD病程的研究，学界目前已经明确了多个AD相关的可控因素，包括肥胖、吸烟、高血压等。对此，2024共识指出：

共识25：多种因素是AD源性MCI进展为痴呆的高危因素，需定期随访和评估（建议每3~6个月随访评估1次）（Ⅰ级推荐，B级证据）。
共识26：AD源性MCI是AD的早期阶段，应重视其早期诊断（Ⅰ级推荐，A级证据）。
共识27：主观认知功能下降与AD源性MCI的尽早识别相关，应进行详细的认知域评估并结合生物标志物进行识别（专家共识）。
共识28：合理饮食、规律进行体力和脑力锻炼、良好睡眠、控制血压、防治糖尿病、脑血管疾病、心房颤动等对AD源性MCI预防有一定的帮助（Ⅰ级推荐，B级证据）。

小结

AD源性MCI标志着AD的早期阶段，是AD防治的重要窗口。为了提升诊断的精确度，将临床诊断标准与生物标志物检测紧密结合显得尤为关键，这为AD源性MCI的精确治疗提供了清晰的指导。当前，结合临床诊断标准与生物标志物的检测已成为诊断AD源性MCI的核心手段，同时，血液生物标志物检测的标准化也在积极推进中。在DMT药物的研发领域，近期的进展尤为显著。仑卡奈单抗等抗Aβ药物的成功上市，为AD源性MCI的治疗开辟了新的道路，带来了新的治疗希望。

责任编辑：老豆芽

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