2024 ESMO│聚焦精准医学时代，与王佳玉教授共话PAM通路基因检测与治疗策略

*仅供医学专业人士阅读参考

PAM信号通路基因突变的精准识别和靶向抑制，正为乳腺癌患者开辟全新治疗天地。

近年来，随着技术的进步、新型抗肿瘤药物的研发，乳腺癌已经进入了精细分类、精确分层治疗时代。在乳腺癌相关靶点信号通路中，PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号转导通路扮演着至关重要的角色。该通路不仅调控肿瘤细胞的生长、增殖和存活，还影响血管生成等关键生理机制，对乳腺癌的发生和发展具有深远的影响[1-5]。此外，PAM信号通路的过度激活被认为是内分泌治疗、化疗及CDK4/6抑制剂耐药的重要机制之一[6-7]。因此，深入认识、准确识别、精准检测并有效治疗PAM通路相关突变，对于提高乳腺癌治疗效果至关重要。

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月13日-17日在西班牙巴塞罗那召开。本届大会上，一项关于PAM通路抑制剂的中国Ib期研究发布（摘要号370P），研究旨在评估Afuresertib（AKT抑制剂）联合氟维司群在经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌受试者中的疗效和安全性，结果表明，该方案在PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变人群中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，验证了AKT抑制剂在乳腺癌治疗中的潜在可行性。然而，由于样本量较小，仅纳入了31例患者，其结论仍需更大规模临床试验来进一步确认。此前，Capivasertib在多项临床试验中已显示出良好的疗效和安全性，其作为全球首个获批的AKT抑制剂，于2023年11月16日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌。关键III期CAPItello-291研究中，在PAM通路改变者中，与对照组相比，Capivasertib能显著改善PFS（7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50，95%CI，0.38-0.65），特别是在CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌中，其临床应用前景备受期待。大会收官之际，医学界特邀中国医学科学院肿瘤医院王佳玉教授为我们深入解读PAM通路相关靶点的底层逻辑，分享相关靶点探索的当下与未来。

PAM信号通路在乳腺癌中的关键角色及其预后影响

PAM信号通路是细胞正常生长、增殖、代谢和存活的关键调节因子，PI3K、AKT和mTOR是该通路上主要的信号节点。在活性方面，PI3K与AKT之间的关联较之于mTOR更为紧密，而mTOR作为通路下游分子，除了PI3K-AKT途径之外，还可以受到多种信号通路的调节。雌激素受体（ER）与雌二醇结合后，能激活PAM通路信号，促进肿瘤细胞生长。同时，PAM通路也可磷酸化ER，使其在不依赖雌激素的情况下被激活，并基于细胞核发挥转录作用，促进肿瘤细胞增殖。不仅如此，激活的雌激素受体能使细胞膜表面表达更多的酪氨酸激酶（RTK蛋白），这些蛋白通过正反馈也可以激活PAM通路，促进肿瘤细胞增殖[8]。

约50%HR+/HER2-乳腺癌患者存在PI3K/AKT通路基因的突变，以PIK3CA基因为主[9-15]；既往研究数据报道，中国人群PIK3CA突变率约32%-50%[13-19]，全球数据为31-40%[9-12]，与白种人相比，中国乳腺癌人群的AKT1基因突变频率更高，约4-8%[17]。此外，据统计，约5%的全球乳腺癌患者存在PTEN突变[12-14]，而在中国此突变数据为4%[18,19]。

既往多项研究显示，与PI3K/AKT/PTEN通路正常的乳腺癌患者相比，存在通路基因改变者肿瘤进展风险更高，DFS及OS更差。一项纳入7项研究的Meta分析显示，PIK3CA基因特定激活突变是乳腺癌的独立不良预后因素（HR=1.67，p=0.007），显著增加了疾病进展与死亡风险（HR=2.05，p=0.002）[20]。此外，一项研究纳入并分析了600多个乳腺癌肿瘤样本和循环肿瘤DNA（ctDNA）样本中AKT1 E17K和其他癌症相关基因的改变情况，结果发现，与野生型AKT1患者相比，AKT1突变患者的死亡率更高（16.4% vs 29.7%）[21]。同样，一项纳入27项研究共计10231名患者数据的Meta分析评估了患者PTEN表达与癌症临床病理特征和预后的关系，结果显示，相较于PTEN正常表达，PTEN缺失的乳腺癌患者具有显著更差的DFS及OS[22]。

PAM信号通路突变检测：个性化治疗的基石

鉴于PAM通路基因突变带来的较差预后，针对PAM通路的深入研究和精准检测显得尤为重要。通过有效的基因检测方法及时识别特定突变靶点，才能够为乳腺癌患者提供更为个性化和有效的治疗方案，从而改善患者预后。

PAM通路突变的检测主要基于肿瘤组织或血浆ctDNA，其中，常用的PIK3CA突变检测方法主要包括实时荧光定量反转录聚合酶链反应（qRT-PCR）和下一代测序（NGS）。相较于qRT-PCR，NGS可检测更多的PIK3CA突变位点。《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》（简称共识）[8]指出，晚期乳腺癌患者基因检测优先选择活检组织样本进行检测。若患者血浆ctDNA样本未检测到PIK3CA突变，建议尽量获取肿瘤组织样本进一步检测确认PIK3CA突变状态。PIK3CA突变状态的分布在原发肿瘤和转移瘤中相似，可使用活检组织样本或存档组织样本。

基于临床研究证据，多部国际临床乳腺癌诊疗指南均建议，患者在首次复发时或疾病进展时可考虑基于组织或液体活检行PIK3CA/AKT1/PTEN基因分析,旨在为精准治疗提供关键依据[23-26]。

表1 国际临床实践指南针对PIK3CA/AKT1/PTEN基因分析时机与检测方式的建议[23-25]

目前，国内尚无统一的PAM通路基因检测标准。检测时机方面，优先推荐进入晚期阶段时就进行检测，也考虑在一线治疗后、疾病进展时进行[8,23-26]，以指导后续治疗。

此外，尽管近年来基于NGS的基因突变检测已成为乳腺癌研究和临床诊断的重要工具，然而，其在临床上的可及性仍有待改善。NGS技术能够同时检测多个基因的突变，具有高通量、高灵敏度的特点，为乳腺癌患者提供了全面的分子特征分析，但由于成本高昂以及地区差异导致人员和设备短缺造成的的局限性，许多患者无法及时获得这些先进的检测和治疗机会。期待未来通过多方努力，推动NGS技术的普及和应用，更好地提升PAM突变检测的可及性，推动实现乳腺癌的精准医疗，进一步改善患者的预后和生活质量。

乳腺癌治疗中的PAM通路靶向药物：排兵布阵是关键

近年来，针对PAM信号通路中的关键靶点进行治疗已成为肿瘤领域热点，并取得了一系列突破性成果。PAM通路抑制剂如Capivasertib等药物已相继获批应用于临床实践。然而，临床实践中如何排兵布阵仍需探索。

Alpelisib是首个口服α-选择性PI3K抑制剂，2019年，FDA正式批准Alpelisib用于治疗伴有PIK3CA突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。III期SOLAR-1研究[27]共纳入了572例HR+晚期乳腺癌患者（341例携带PIK3CA突变），中位随访42.4个月的结果显示， PIK3CA突变亚组中，Alpelisib较对照组明显延长mPFS（11.0个月和5.7个月，HR=0.65，p<0.001），OS差异未达统计学显著性（39.3个月和31.4个月， HR=0.86，P=0.15）。安全性方面，≥3级AEs发生率为66.9%，其中37%的患者出现高血糖。值得注意的是，SOLAR-1研究入组PIK3CA突变且CDK4/6抑制剂经治者较少（仅5.9%），尚无法证明Alpelisib在此类人群的疗效。后续小样本II期、单臂的BYLieve研究[28]虽然弥补了这一缺憾，但受限于该研究临床循证等级，Alpelisib作为CDK4/6抑制剂经治者的治疗选择尚需更充分的论证。

Inavolisib是另一种新型PI3Kα抑制剂。III期INAVO120研究[29]旨在探索一线Inavolisib/安慰剂+哌柏西利+氟维司群用于PIK3CA突变、HR+/HER2-MBC的疗效和安全性。2023 SABCS上报告了主要研究结果， 325例受试者中CDK4/6抑制剂经治仅4例（1.2%）。与安慰剂组相比，试验组三药联合方案实现了PFS显著获益（15.0个月 vs 7.3个月，HR=0.43，P<0.0001）。安全性方面，≥3级AEs发生率为92%，其中以血小板减少、口腔粘膜炎症、贫血及高血糖症为显著（分别为14.2%，5.6%，6.2%，5.6%）。

卡匹色替（Capivasertib）是一种强效且选择性的AKT抑制剂，也是全球首个获批的AKT抑制剂。2023年，FDA批准Capivasertib与氟维司群联合用于治疗HR+/HER2-、伴有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者至少一种内分泌治疗后进展，或在完成辅助治疗后12个月内复发。

III期CAPItello-291研究[31]表明，289例（41%）PAM通路改变（PIK3CA/AKT1/PTEN突变）者中，Capivasertib组中位PFS显著优于安慰剂组（分别为7.3个月和3.1个月， HR=0.50，95%CI 0.38-0.65）。其中69.6% CDK4/6抑制剂经治，安全性方面，主要以1、2级AEs为主，≥3级AEs发生率为41.7%，主要为腹泻、皮疹及高血糖（分别为9%、2%、 2%），安全性可控。因此，目前国内外指南推荐Capivasertib作为PIK3CA/AKT1/PTEN突变内分泌经治HR+HER2-晚期乳腺癌患者标准治疗选择之一。

mTOR抑制剂是最早被开发用于靶向PAM信号通路的药物之一。依维莫司联合依西美坦于2012年即获FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于ER+/HER2-内分泌治疗失败的绝经后MBC，其不良反应与AKT抑制剂即PIK3CA抑制剂类似 。因mTOR抑制剂研发较早，并无CDK4/6抑制剂经治人群数据。

上述几项研究的侧重点和特点各不相同，例如，INAVO120研究主要针对内分泌耐药的一线治疗人群，而其他研究则集中在二线及以上治疗人群，而Capitello-291研究纳入了更多CDK4/6抑制剂经治患者，此外，几种药物的靶点以及药物安全性也存在显著差异，这些因素对于制定最合适的治疗方案至关重要。因此，在选择PAM抑制剂治疗HR+/HER2-MBC时，必须综合考虑不同研究在获益人群定位、CDK4/6抑制剂经治比例以及药物安全性方面的差异。

总结与展望

总体而言，PAM信号通路基因突变在乳腺癌，特别是HR+/HER2-亚型中扮演着关键角色。对该通路的深入理解和精准检测，不仅为理解肿瘤发生、发展提供了重要基础，还为临床治疗决策提供了重要依据。通过qRT-PCR和NGS等技术手段，我们已经能够准确检测识别PIK3CA、AKT1和PTEN等关键基因的变异状态，为个性化治疗方案的制定提供支持。

随着基因检测技术的进步和新药的不断涌现，乳腺癌的精准诊疗正逐渐成为现实。在中国，乳腺癌患者中PAM信号通路基因变异率较高，这为精准治疗提供了重要契机。Capivasertib等新药的出现，结合NCCN指南等国际先进理念，为CDK4/6抑制剂经治的晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。未来，随着精准诊疗的深入，包括ESR1、PAM、BRCA等基因突变检测在内的个体化治疗方案，将为国内患者带来更多获益。

专家简介

王佳玉 教授

• 中国医学科学院肿瘤医院内科 医学博士，主任医师，硕士生导师

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委

• 中国中医药研究促进会 乳腺病分会常委

• 中国女医师协会乳腺疾病研究中心常委

• 北京医学会奖励基金会脑转移瘤分会副主任委员

• 北京乳腺病防治学会 健康管理专业委员会常委

• 北京乳腺病防治学会 肿瘤免疫治疗专业委员会常委

• 《中华乳腺病杂志》编委

• 《中国医学论坛报.肿瘤周刊》编委

• 《中华肿瘤杂志》《Breast Cancer Research & Treatment》 审稿人

• 教育部学位论文评审专家

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