上海
抗生素耐药性（Antimicrobial resistance，AMR）细菌感染已成为威胁人类健康的严峻问題。过度使用抗生素促进了细菌的耐药性进化，让几乎所有临床使用的抗生素在不同菌株中都出现了耐药。抗生素耐药性细菌，如铜绿假单胞菌，已成为全球公共卫生领域的重大挑战。
金属化合物一直被用作抗菌剂，其多靶点的作用模式可干扰细菌内多个生物过程，因此其发生耐药性的频率较低。其中，铋基药物与抗生素联合使用一直是临床上根治幽门螺旋杆菌感染的最佳手段之一，然而其中的详细分子作用机制仍然未知。随着多重耐药细菌的快速发展，亟待开发新型抗生素以及抗菌疗法来对抗多重耐药细菌感染。
2024年9月18日，香港大学化学系孙红哲教授联合荷兰格罗宁根大学Oscar P. Kuiper教授以及西班牙格拉那达圣塞西利奥大学医院Rubén Cebrián博士在Nature Microbiology杂志上发表题为“Bismuth-based drugs sensitize Pseudomonas aeruginosa to multiple antibiotics by disrupting iron homeostasis” 的研究工作。研究者发现铋基药物可以通过干扰铜绿假单胞菌的铁稳态，从而增强多种抗生素对于铜绿假单胞菌的杀伤能力，并通过小鼠体内感染模型验证了该抗菌疗法的有效性，该研究表明铋基药物与抗生素联合疗法治疗铜绿假单胞菌感染具有极高的临床应用潜力。
受启发于铋基药物与抗生素联用治疗幽门螺旋杆菌感染的良好效果，研究者首先评估了水杨酸铋与抗生素联用针对世界卫生组织提出的多种多重耐药细菌的抗菌效果，结果显示水杨酸铋可以与多种抗生素针对铜绿假单胞菌显示出协同效果。转录组结果显示在铋处理后，铜绿假单胞菌铁吸收相关基因显著下调，进一步的研究表明铋可以特异性的与铜绿假单胞菌铁载体以及铁吸收调控因子Fur结合，从而抑制细菌的铁获取。同时，在细菌胞内，铋可以靶向铁硫簇相关蛋白，从而抑制电子传递链，消散细菌质子电势，抑制多药外排泵的活性，最终使抗生素在细菌内累积而提高抗生素的抗菌活性。
同时，该方案也能增强抗生素对于生物被膜的杀伤作用，在体外菌血症模型中，联合疗法展示出强大的抗菌效果。该疗法还可以减缓抗生素耐药性的进化，并且研究人员在超过100株的临床多重耐药铜绿假单胞菌中验证了该疗法的有效性，最后该治疗方案在小鼠体内肺部感染模型中显著降低了细菌在肺部的定植，同样提高了小鼠的生存率。这些发现为进一步的临床应用打下了坚实的基础。
孙红哲教授表示：“下一个疫情很可能是超级细菌引起的感染，我们必须做好充分的准备，并且拥有治疗此类感染的利器”。铜绿假单胞菌以其迅速对多种抗生素产生耐药性而著称，使其在临床上难以治疗。目前抗生素开发的投入成本高，研发周期长，而细菌耐药性的加速又使得新型抗生素的有效期越来越短，未来，我们可能会面临耐药性细菌感染无药可用的困境。因此，利用现有药物的协同组合是解决抗生素耐药性细菌株迅速出现和传播问题的有力替代方案。这一突破性发现强调了铋基药物与特定临床使用抗生素共同对抗铜绿假单胞菌感染方面的再利用能力，为解决抗生素耐药性危机提供的有力的武器。
香港大学化学系孙红哲教授，荷兰格罗宁根大学Oscar P. Kuiper教授以及西班牙格拉那达圣塞西利奥大学医院Rubén Cebrián博士为本文共同通讯作者。南开大学与格罗宁根大学联合培养博士，香港大学博士后夏玉山为本文第一作者。其他参与该研究的成员包括香港大学化学系博士研究生魏雪莹，王晨媛，研究助理教授李洪艳博士，香港大学牙医学院助理教授高鹏博士，香港大学李嘉诚医学院微生物学系高一村教授，南开大学吴卫辉教授等。
https://www.nature.com/articles/s41564-024-01807-6
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